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抗精神病药的问世，使精神分裂症的治疗获得了重大的突破，但仍有30%～60%的患者对充分的药物治疗缺乏反应或者仅有部分反应［1］。资料显示，即使在首次发作的精神分裂症患者中，也有约14%的患者难以获得预期的疗效［1］。调查发现，经标准抗精神病药足时足量治疗而无明显效果、病情严重的难治性精神分裂症患者甚至高达60%［2］。目前，难治患者的治疗问题成为精神分裂症治疗学领域的热门研究课题之一。
顾名思义，难治是指按通用方法进行治疗而不能获得理想的疗效。在临床精神药理学领域，难治仍然是一个相当暧昧的概念，这是因为，抗精神病药治疗遵循个体化原则。是否有一个通用的方法适合所有患者?获得什么样的疗效才称得上理想?不同的人有不同的理解。
国内对难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia)已有详细的文献介绍［2、3］，但遗憾的是，至今还没有一个获得广泛认可的、操作性良好的定义。虽然这种现象不能简单地认为是一件坏事，但从临床科研的角度来说，却带来了许多不良影响。其中，最主要的问题是，由于不同的研究者对难治的理解不同，使得研究资料之间缺乏很好的可比性。因而，给难治下一个操作性良好的定义，对于促进研究成果的交流具有十分重要的意义。
Morrison(1996)认为，所谓难治就是指对诊断正确的患者，以不同的给药途径，给予不同类型的抗精神病药足剂量足疗程治疗却未获得满意的效果［2］。而美国食品药品管理局(FDA)则将难治定义为：经标准抗精神病药足够疗程治疗而无明显效果的、病情严重的精神分裂症患者［2］。然而，多大的剂量、多长的疗程才能算足够，什么样的疗效才能让人满意，在这些描述中找不到答案。
最近，难治精神分裂症似乎有一些操作性相对较好的定义。Juarez-Reyes等(1997)在一项流调研究中定义的难治患者包括：至少接受两种抗精神病药，至少相当于氯丙嗪日量600毫克，至少治疗4周无效的患者；有TD的患者［2］。Kane等(1988，1992，1995)定义的难治性病例包括：过去5年对3种剂量和疗程适当的抗精神病药物(3种药物中至少有2种化学结构是不同的)治疗反应不良；患者不能耐受抗精神病药物的副反应；即使有充分的维持治疗或预防治疗，患者仍然复发或恶化［1、4、5］。显然，要定义难治，至少必须确定以下4个问题：
(1)药物治疗到底需要维持多长时间才称得上是疗程足够?
(2)使用多大的剂量，即何谓足量?
(3)既往用过多少种药物?
(4)判断疗效所沿用的是什么标准，即何谓效果满意?
首先，药物治疗到底需要维持多长时间才称得上是疗程足够?从临床治疗的角度看，确定某种抗精神病药是否有效，一般观察6周左右就可以得出大概的印象。但是，如果要观察治疗反应的最高和最终水平，6周的时间就显得不足。观察发现，药物治疗彻底消除精神症状所需时间的中位数为11周，而平均数达35周［1］。显然，患者在最初的6周治疗期间对药物缺乏充分的反应，并不意味继续坚持治疗也不会出现期待的效果。因而，要判定患者对某种药物缺乏治疗反应，治疗时间一般不宜少于12个治疗周(刘铁榜等，1994)［6］。
其次，药物剂量多大才算是足量?也并无一定之说。目前精神科临床上，氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇等抗精神病药的日平均治疗剂量呈逐渐降低的趋势。一般而言，以往用药若出现某种程度的改善，预期加大治疗剂量可能获得较好的反应；而过去对药物治疗反应不良或无反应者，高剂量治疗并无任何优越之处。一些研究资料显示［1］，高剂量典型抗精神病药的效果并不优于常规剂量；但尽管如此，一些临床精神科医生仍然倾向在常规剂量无效的情况下进一步增大剂量。我们倾向认为，判断抗精神病药是否足量可以结合两个指标：是否有效血药浓度、是否常规有效治疗剂量，而不必过分强调是否曾经接受超常规剂量的治疗。
第三，对多少种抗精神病药缺乏治疗反应才能称为难治?目前也未形成共识。从理论上看，不同种类的典型抗精神病药物，药物作用特点也有差异；对一种药物缺乏反应，并不排除改换他类药物后出现治疗反应，临床医生大多也有类似的实践经验。然而，研究发现，患者对一种典型抗精神病药的反应可以大致地预测他对其他典型药物的反应；对一种典型抗精神病药无效的患者往往对另外的典型药物也缺乏治疗反应。因此，有学者怀疑换用其他治疗药物的有效性［2］。但是否对一种典型药物缺乏治疗反应就可以认为是难治，目前尚无一致的见解，大多数的学者不赞成这种观点。 我们认为，从临床实践的角度看，与其一个药物观察12周、连续观察多个药物后才最后判定是否难治，还不如系统观察两个不同化学结构的药物，如果无效即按难治性病例处理。因为这样处理，显得更积极，能更快地获得可能的效益。
最后，采用什么标准来评定治疗是否有效，也是确定是否难治的一个重要参数。目前通用的做法是采用精神病理学指标，如在治疗前后使用精神症状量表进行评定，观察治疗一定的时间后，精神症状量表评分是否出现了具有统计学意义的改善；或者采用减分率为指标。减分率的计算方法是以治疗前后量表分的差值为除数，除以治疗前量表分值，所得的商数再乘以100%。一些作者［5、7］采用的标准是：减分率小于20%为无效，20%～60%为临床有效，超过60%则可视为显著有效。Kane等(1988)［4］在一项研究中规定的有效就是指：治疗后BPRS评分减分20%或以上，临床总体印象(CGI)量表小于或等于轻度，或BPRS评分≤35分。最近，有作者(Bondolfi等，1998)［8］采用效能指数(effect size)作为评估疗效的指标，其计算方法是以治疗前后量表分的差值为除数，再除以该差值的标准差。一般认为［8］，如果效能指数小于0.2则应视为无效，0.2～0.5为微效，0.5～0.8为中效，超过0.8为强效。在上述以精神症状改善情况为疗效指标的研究中，治疗开始时症状的严重程度对症状改善的判断具有十分重大的影响。BPRS总分从70降至56(减分率20%)与总分从40降至32(减分率也为20%)疗效是否相当，不同的观察者对此显然有不同的理解。
观察疗效时要特别重视精神病性症状或阴性症状的改善。如果精神症状量表评分的改善程度很小，但主观健康状况、自理生活的能力、社会心理功能或者参与治疗的努力程度等发生了有意义的改善，治疗者就不能忽视其潜在的临床重要性［5］。因而，仅仅根据精神病理症状改善程度考察疗效难免有失偏颇。我们认为，一个全面的疗效评定应该包括精神病理学、社会功能及生活质量、药物治疗的依从性、患者主观体验、风险/效益比等多方面的信息。
在治疗方面一般认为［1］，氯氮平是目前对难治性精神分裂症有肯定效果的抗精神病药。资料表明，氯氮平可以使30%～60%的以往治疗无效的患者获得显著的临床改善［4、5、9、10］。氯氮平的突出优点是不易产生锥体外系副作用，但有导致粒细胞减少的危险。美国的资料显示，氯氮平治疗1年后，粒细胞减少的累计发生率约为0.8%，这一风险妨碍了氯氮平的广泛应用［5］。
迄今为止，利培酮对难治性精神分裂症的有效性并不像氯氮平那样已被明确证实。然而，对那些难治性病例在应用氯氮平治疗之前，不妨先给以安全性较好、副作用较小的利培酮；如利培酮疗效不理想，再换用氯氮平。但有比较研究发现，利培酮无效者改用氯氮平时，有效率可达40%；而氯氮平无效者改用利培酮时，有效率仅15%。一般认为，评价利培酮疗效的最适宜时间是用药后6～8周。难治性病例中的少数人可能在使用利培酮数月后出现疗效，因而，观察疗效的时间应适当延长。
可以预料，在当前和今后相当长的一段时间里，难治性精神分裂症的治疗问题将是困扰精神药理学家和临床精神科医生的一个重大课题，什么是难治? 不同的研究者有不同的理解，为了促进学术交流，有必要制订一个操作性良好的诊断标准。要制订这个标准，至少必须在下列问题上达成一致：治疗至少必须维持多长时间(何谓疗程足够)，使用多大的剂量(何谓足量)，用过多少种药物，以及判断疗效所沿用的是什么标准(何谓效果满意)。