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中图号 R978．1
β-内酰胺类抗生素是目前临床应用的最主要的抗感染药物，具有选择性高、毒性低的特点。特别是60年代以来，开发出半合成青霉素，如氨苄西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicillin）、哌拉西林（Piperacillin）等，品种多并且临床疗效突出。同时β-内酰胺酶抑制剂亦开发出克拉维酸（Clavulanicacid）、他唑巴坦（Tazobactam）等〔1〕。半合成青霉素现已形成耐酸青霉素、对青霉素酶稳定的青霉素、广谱青霉素、主要抗革兰氏阴性（G－）菌的青霉素、对绿脓杆菌有效的广谱青霉素以及与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂等6大系列，极大地改善了天然青霉素的缺点。特别是β-内酰胺酶抑制剂与阿莫西林等β-内酰胺类抗生素有协同抗菌作用〔2〕，已研制成功的制剂有片剂、胶囊、针剂、冲剂、咀嚼片、滴剂、糖浆等。阿莫西林与克拉维酸的比例为2∶1、4∶1、5∶1、7∶1和10∶1不等〔3，4〕。这些药物的出现，对β-内酰胺酶类药物产生耐药性提供了安全有效的解决方法。本文对临床广泛使用的阿莫西林与克拉维酸复合制剂的临床药理研究进展作一介绍。
1 药代动力学
阿莫西林口服吸收好，食物对胃肠道药物吸收影响不大，达峰时间为1～2h，单次给药250mg的峰浓度约为5μg／ml，比相似剂量的氨苄西林高2倍以上。剂量加倍峰浓度相应增高1倍，但给药1g血药浓度约为15μg／ml，服药8h后血药浓度仍超过有效血药浓度。肌内注射的血药浓度与口服相似。血浆蛋白结合率约20％，血浆半衰期为1～1．5h，但新生儿及老年人有所延长，肾功能不全患者的半衰期可延长至7～20h。阿莫西林广泛分布于体内各种组织，体液，乳汁、唾液、汗液和泪液中可含微量本品，痰中药物浓度为血药浓度的1／20～1／16，脑脊液的药物浓度约为血药浓度的1／10，炎症时药物浓度可明显提高。本品可通过胎盘屏障。服药6h后约60％的阿莫西林以原型经肾小球滤过和肾小管分泌排出，少量代谢为青霉氧酸随尿排泄，给药250mg尿药浓度约为300μg／ml。丙磺舒可竞争性抑制本品由肾小管分泌而减慢排泄，阿莫西林可通过血液透析排除〔5〕。
克拉维酸吸收不受进食或氢氧化铝抗酸剂的影响。空腹口服125mg，达峰时间为1～2小时，峰浓度为2～4μg／ml，血浆蛋白结合率超过30％。克拉维酸迅速分布于体内各组织和体液中，胸腹水中药物浓度均超过血浆浓度的50％以上，在胆汁、中耳炎和扁桃体中可达到有效治疗浓度，骨皮质亦能达到较高浓度。本品可透过胎盘屏障，但难以透过正常血脑屏障，炎症时脑脊液可达到有效治疗浓度。血浆半衰期为0．76～1．4h。服药6h后，约60％以原型经肾小球滤过排出，亦可通过血液透析排除〔5〕。本品与阿莫西林合用时，各自的药代动力学参数与单用时相似〔6〕。
2 抗菌作用的实验研究
2．1 体外抗菌作用研究〔7～10〕：大量体外抗菌作用研究表明β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合应用后可增强后者的抗菌活性。阿莫西林与BRL42715或与克拉维酸合用的体外抗菌研究发现，克拉维酸提高阿莫西林对克雷伯杆菌属、普通变形杆菌等少数肠道产酶杆菌等的抗菌作用4～32倍，对嗜血流感杆菌的抗菌活性提高32倍。对于卡它莫拉菌，β-内酰胺酶抑制剂可提高阿莫西林抗菌活性4～32倍。但是对甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA），酶抑制剂对阿莫西林的保护作用极为有限。另外，阿莫西林对于产酶厌氧菌脆弱类杆菌的抗菌活性，β-内酰胺酶抑制剂具有增强作用，约为64倍。阿莫西林－克拉维酸复合物敏感性试验研究结果表明，无克拉维酸的阿莫西林溶液MIC50和MIC90分别为1024、＞2048μg／ml；当阿莫西林与克拉维酸之比为2∶1时，作用最强，MIC50和MIC90分别是8和32μg／ml，对96％的菌株敏感。当比例为4∶1时，MIC50和MIC90分别为16和32μg／ml，对92％的菌株保持敏感；比例为8∶1时，MIC50和MIC90分别为16和64μg／ml，仅对87％的菌株敏感。但国内学者报道〔11〕，克拉维酸与阿莫西林的比例在1∶1～1∶10范围内抗菌作用变化不大。
国外学者利用由住院患者分离的5626株菌进行研究发现，阿莫西林／克拉维酸、哌拉西林／他唑巴坦及亚胺培南对葡萄球菌和肠球菌的抗菌活性相当，较头孢他啶及环丙沙星强。
国内学者对安灭菌（每支含阿莫西林1g、克拉维酸0．20g）、氨苄西林及头孢唑啉体外抗菌活性的比较研究显示，安灭菌对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肠球菌的总抗菌作用较氨苄西林、头孢唑啉强，累积抑菌率89．3％，与后二者相比差异显著（P＜0．01＝。对葡萄球菌的抗菌作用，安灭菌与头孢唑啉相近，优于氨苄西林；对肠球菌的抗菌作用略好于氨苄西林，但后者耐药率为31％。安灭菌对试验的4种肠杆菌科细菌的累积抑菌率为71％，头孢唑啉为73％，而氨苄西林仅为44％。克雷伯肺炎杆菌对氨苄西林天然耐药，但对安灭菌的敏感率为55％。安灭菌对大肠杆菌的抗菌活性亦优于氨苄西林，两者对志贺菌及伤寒杆菌的作用相似。
多数体外试验表明，阿莫西林与克拉维酸联用可有效提高前者的抗菌活性，对耐阿莫西林的脆弱拟杆菌、粘膜炎布兰汉球菌和大肠杆菌，以及嗜血菌属、产气肠杆菌、淋球菌、变形菌属和金黄色葡萄球菌的敏感性均明显提高。阿莫西林、克拉维酸以及阿莫西林与克拉维酸复合制剂对许多临床重要的病原菌的MIC见表1。
2．2 体内抗菌作用研究〔11，12〕：国内学者观察了安灭菌、克拉维酸及阿莫西林对
大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌及金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护效果。结果是安灭菌对大肠杆菌感染小鼠的ED50为4．39mg／kg，与阿莫西林的3．26mg／kg相近，比克拉维酸的134．7mg／kg强约31倍。安灭菌对克雷伯肺炎杆菌感染小鼠的ED50为8．05mg／kg，比阿莫西林（200．4mg／kg）或克拉维酸（196．3mg／kg）强25倍。安灭菌对金黄色葡萄球菌感染的小鼠的ED50为2．87mg／kg，比阿莫西林（15．3mg／kg）强5倍，比克拉维酸（103．7mg／kg）强30倍。安灭菌的体内抗菌作用明显强于它的组成成份阿莫西林或克拉维酸单独使用。
表1 各种病原菌对阿莫西林／克拉维酸及其复合成分的敏感性
病原菌 MIC（ρB／μg·ml－1）
阿莫西林／克拉维酸 阿莫西林 克拉维酸
大肠杆菌 5．0 5．0 5．0
伤寒杆菌 1．25 1．25 50．0
鼠伤寒杆菌 2．5 2．5 50．0
宋氏志贺菌 5．0 2．5 50．0
产气克雷伯菌 2．51 25．0 50．0
奇异变形菌 1．21 5＞500．0 25．0
普通变形菌 5．0 500．0 125．0
摩氏变形菌 250．0 500．0 125．0
雷氏变形菌 250．0 125．0 125．0
斯氏普罗威登斯菌 125．0 250．0 125．0
产气肠杆菌 125．0 500．0 125．0
绿脓杆菌 250．0 ＞500．0 125．0