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胸膜间皮瘤病理学诊断研究进展

来源:临床与实验病理学杂志
摘要:胸膜间皮瘤是一种少见肿瘤,但近年其发病率有逐年增加趋势。由于间皮的多潜能分化功能致使恶性间皮瘤细胞形态多种多样,在光镜下与胸膜转移性腺癌、反应性间皮细胞及其它梭形细胞肿瘤不易鉴别,给临床和病理诊断工作带来困难。近年由于对胸膜间皮瘤认识水平的提高和电镜、免疫组化技术的应用,使胸膜间皮瘤的诊断水平有了......

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  胸膜间皮瘤是一种少见肿瘤,但近年其发病率有逐年增加趋势。由于间皮的多潜能分化功能致使恶性间皮瘤细胞形态多种多样,在光镜下与胸膜转移性腺癌、反应性间皮细胞及其它梭形细胞肿瘤不易鉴别,给临床和病理诊断工作带来困难。近年由于对胸膜间皮瘤认识水平的提高和电镜、免疫组化技术的应用,使胸膜间皮瘤的诊断水平有了很大提高。

  1光镜检查

  由于间皮瘤细胞形态的多样性,光镜下恶性间皮瘤组织学分型尚不统一。世界卫生组织曾将弥漫性恶性间皮瘤( dMM)分为上皮型、肉瘤型和混合型。 adams等〔1〕根据胸膜 dMM尸检材料将该瘤分为上皮样型、腺管乳头状型、肉瘤样型、粘液样型、硬纤维瘤样型及混合型。并提出在弥漫性胸膜肿瘤中,如发现肿瘤细胞产生胶原物质就可确定其为 dMM。否则,就应存在胞浆内微小空泡和均匀的轻到中度核/浆比。于国等〔2〕根据瘤细胞排列方式、瘤细胞分化不同及一种瘤细胞成分至少占50%以上将该瘤分为11种类型:腺管样型、腺管乳头状型、未分化型、纤维母细胞型、印戒样细胞型、粘液样型、肌纤维母细胞型、淋巴组织细胞样型、血管母细胞型、小细胞型及混合细胞型。并认为以下几点有助于从光镜方面诊断此瘤:①结合该瘤发生的特殊部位;②寻找肿瘤双向分化,尤其当怀疑此瘤时应多取材制片观察;③瘤细胞移行过渡现象;④多种不同类型瘤细胞混合存在;⑤临床表现危重,但瘤细胞核分裂象较少见。

  2 电镜检查

  瘤细胞表面及瘤细胞内腔面有细长的蓬发样微绒毛,胞浆内丰富的张力微丝及糖原颗粒,有双层或断续的基底膜,瘤细胞间有较多的桥粒为 dMM的超微结构特征〔3〕。并将微绒毛、中间丝和细胞浆内新腔称为间皮瘤三联征。而腺癌微绒毛粗而短,胞浆内有分泌颗粒,细胞外腺腔形成为腺癌特征。于国等〔4〕研究发现 dMM平均微绒毛长宽比值均>11,而胸膜转移性肺腺癌平均毛绒长宽比值均<5,提出平均微绒毛长宽比值可作为 dMM与腺癌鉴别的一个指标。胸膜 dMM和胸膜转移性腺癌之间桥粒平均长度差异不明显,但胸膜 dMM均有不同数量桥粒长度超过1.5μ m,而胸膜转移性肺腺癌均无1例桥粒长度大于1.5μ m。因此,应用超微结构测量最大桥粒长度对胸膜 dMM诊断及与胸膜转移性腺癌的鉴别诊断亦有一定价值。

  3 组织化学检查

  dMM分泌透明质酸,可被奥辛蓝或胶质铁染色。预先用透明质酸酶处理后呈阴性反应。而少部分腺癌亦可呈阳性反应,但用透明质酸酶处理后仍阳性。肺腺癌分泌中性粘蛋白, pAS-D染色阳性。而 dMM因含大量糖原, pAS染色可阳性,但预先用淀粉酶处理后阴性。故组织化学染色在 dMM与肺腺癌鉴别诊断中有一定帮助。但透明质酸为水溶性,在标本固定、染色过程中易丢失。而50%以上肺腺癌不产生中性粘蛋白。故组织化学染色假阴性率高,将逐渐被免疫组化取代。

  4 免疫组织化学检查

  免疫组织化学检查是 dMM鉴别诊断中最常用的辅助诊断方法。但目前尚没有哪一种抗体对间皮瘤或腺癌是完全特异性的,大多数常用抗体仅对腺癌有反应。间皮瘤的诊断是建立在阴性反应的基础上。常联合应用几种抗体来降低假阴性率。而近年出现的间皮相关抗原,或特异性低,或敏感性差,或仅适用于冰冻切片,故未能广泛应用。免疫组化常用于以下方面:

  4.1 恶性上皮型间皮瘤与腺癌的鉴别  brown等〔5〕研究发现区分上皮型间皮瘤和腺癌最好的两种标记物为 cEA和 b72.3。同时阳性对腺癌的特异性为100%,敏感性为88%;同时阴性对间皮瘤的特异性为99%,敏感性为97%。 cEA、 b72.3和 leu-M1联合应用可使74%的病例得到明确诊断。 ordonez〔6〕研究认为 cEA、 leu-M1、 b72.3为最佳标记物,和 ber-EP4一起应用可使90%以上的间皮瘤和腺癌得到明确诊断。 riera等〔7〕应用热抗原修复方法对常用抗体进行再评价,发现大部分抗体在热抗原修复后其敏感性增加,而特异性不降低。并发现 cEA, bg8和 ber-EP4为区分上皮型间皮瘤与腺癌的最佳标记物。三者组合,顺序应用,几乎可将所有的间皮瘤与腺癌正确区分开来。间皮相关抗原 hBME-1, thrombom odulin和 calretinin的敏感性和特异性较上述抗体低。但和上述抗体联合应用有助于间皮瘤的诊断。

  4.2 恶性上皮型间皮瘤和腺癌与反应性间皮增生鉴别 良恶性间皮细胞的鉴别诊断是病理诊断中的一个难点。 eMA和 p53〔8〕在良恶性间皮细胞鉴别诊断中具有一定价值。 wolanski等〔9〕利用胸腺膜活检标本研究,发现 eMA在恶性病变中阳性率达73%,而良性病变中无1例阳性。而 cEA、 eMA和 b72.3联合应用为区分腺癌和良性间皮增生的有用标记物。 b72.3在乳腺腺癌、肺腺癌、卵巢腺癌积液中均呈阳性反应,而良性积液中无1例阳性〔10〕。

  4.3 肉瘤样间皮瘤与肉瘤、局限性纤维瘤和反应性浆膜纤维化鉴别 肉瘤样间皮瘤表达低分子量角蛋白,肉瘤、局限性纤维瘤和反应性浆膜纤维化不表达任何形式角蛋白。用广谱角蛋白标记物 aE1/ aE3和低分子量角蛋白 cAM5.2可以将肉瘤样间皮瘤与局限性纤维瘤、硬纤维瘤样间皮瘤及反应性浆膜纤维化区分开来。 montag等〔11〕研究发现30例肉瘤样型和混合型间皮瘤的肉瘤样区均对 aE1/ aE3有反应,而10种组织类型的39种梭形细胞肿瘤和肿瘤样过程均阴性,仅少数梭形细胞肿瘤如滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、肉瘤样癌、癌肉瘤偶尔阳性。间皮相关抗原( hBME-1, thrombo-modulin、 calretinin)在肉瘤样间皮瘤中阴性,在肉瘤样间皮瘤的鉴别诊断中无价值〔10〕。

  5 核仁组成区嗜银蛋白( agNOR)检查

  agNOR反映了细胞核的增殖活性。近年研究认为 ag-NOR的不同特征(数目、大小、分布)在良恶性病变的鉴别诊断中具有一定价值。吴霞等〔12〕研究发现恶性间皮瘤与反应性增生间皮二者主要区别为:①恶性间皮瘤 agNOR颗粒总平均值为4.26±1.28,反应性增生间皮细胞为1.28±0.38;②恶性间皮瘤细胞核内含1~2个颗粒,平均值为4.42±1.20,2.38±0.38;反应性增生间皮细胞分别为1.28±0.31,1.7±0.48;③恶性间皮瘤细胞核内 agNOR颗粒直径≥2.6μ m,占84.33%,反应性增生间皮只占0.48%。这三项指标可作为鉴别恶性间皮瘤与反应性增生间皮的客观依据。但良恶性间皮细胞平均 agNOR计数有重迭区,如将 ag-NOR颗粒面积0.6677μ m2作为良性间皮的上限,则对恶性间皮瘤诊断特异性达100%,敏感性为63.8%;和 eMA联合应用,可将敏感性提高到95%,而极少有假阳性〔9〕。最近使用图像分析定量研究,使该方法具有快速、准确、客观的优点。可以作为良恶性间皮细胞鉴别诊断的一种辅助诊断方法。

作者: 邓群益 薛立福 2004-9-27
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