腺泡细胞死亡方式与急性腺炎病情的关系

　　 提要　胰腺炎发生后，受创的腺泡细胞如以坏死的方式死亡，会伴随剧烈的炎症反应并产生“瀑布样效应”，结果发生重症胰腺炎。如果以凋亡的方式死亡，炎症反应轻微，临床表现为轻型胰腺炎。凋亡程度与胰腺炎的病情呈负相关。在动物实验中已用诱导凋亡的方法成功地减轻了急性胰腺炎的病情。这一关系的揭示将为重症胰腺炎的临床治疗开辟一个新的领域。

　　胰腺炎发生后出现的炎细胞聚集和炎性介质的产生（即所谓“瀑布样效应”）是影响胰腺炎病情的主要因素。然而，最新的研究指出，胰腺炎发生时最早的病理变化出现在胰腺腺泡细胞内，腺泡细胞本身对损伤的反应是决定“瀑布样效应”程度及病情轻重的决定性因素之一，腺泡细胞的死亡方式与急性胰腺炎的病情有密切的关系。

　　1．腺泡细胞死亡方式与急性胰腺炎病情的关系

　　胆源性胰腺炎大都程度较轻，很少或不伴有胰腺坏死（1）。然而，约有10%的病人可合并严重的、甚至是致死性的重型胰腺炎，表现为胰腺的广泛坏死（2）。在动物实验也可得出类似的结果，大多数动物结扎胆总管末端后可诱发出轻型胆源性胰腺炎，如果延长梗阻时间，则发生胰腺萎缩（3，4）。但如果结扎美国豚鼠胆总管未端则往往出现致死性的重型胰腺炎（5，6）。为何用同一种方法可在不同种系的动物中诱发出两种截然不同的胰腺炎，原因不明。 kaiser等（7）观察了上述两种胰腺炎的胰腺组织，发现重型胰腺炎标本有大量的胰腺坏死及脓肿形成，炎症反应重；轻型胰腺炎出现大量的腺泡细胞凋亡，几乎没有炎症反应。推测胆胰管的共同开口梗阻在不同种系的动物启动了不同的细胞死亡途径，在豚鼠启动了坏死，在其他动物则启动了凋亡。坏死和凋亡均是细胞受创后的死亡方式（8），坏死包括细胞膜破裂、细胞裂解，并伴随剧烈的炎症反应；而凋亡（又称程序性细胞死亡）是一种耗能的主动过程，是机体清除受创后不能恢复的细胞一种方式，由多种基因调控，最后的结果是DNA降解，细胞萎缩；它与坏死最大的区别是凋亡很少甚至完全不伴有炎症反应（9~12）。因而推测腺泡细胞的不同死亡方式（坏死或凋亡）与胰腺炎的病情轻重有关，凋亡可能是疾病发生后对机体较为有利的一种反应。 gukovskaya等（13）的实验也有相似的结果。 kaiser进一步观察了另外三种实验性急性胰腺炎的模型（14-16）：超大剂量蛙皮素诱发的大鼠轻型胰腺炎、超大剂量蛙皮素诱发的小鼠重型胰腺炎和喂养 cDE饮食（胆碱缺乏、富含乙基硫氨酸的食物）在幼龄雌性小鼠诱发的重型胰腺炎，结果与上相似，轻型胰腺炎出现大量的腺泡细胞凋亡，而重型胰腺炎组织坏死明显，基本上不发生凋亡。以上实验结果支持这样一种假说：急性胰腺炎的严重程度与腺泡细胞坏死、凋亡的程度及两者之间的平衡密切相关，凋亡与胰腺炎的严重程度呈负相关。

　　2．诱导腺泡细胞凋亡与胰腺炎的病情调控

　　如果以上推论正确，那么采用抑制或诱导凋亡的方法，应该能改变大鼠胰腺炎的严重程度。凋亡过程需要 ca2+、 mg2+依赖的核酸内切酶参与，而后者的活性有赖于持续的蛋白合成（17~20）。 kaiser等（21）用亚胺环已酮（ cHX）阻断细胞内的蛋白合成来间接抑制凋亡，再结扎大鼠胆胰管共同开口诱发动物胰腺炎，结果发现大鼠胆胰管共同开口梗阻后出现轻型胰腺炎，胰腺水肿、血淀粉酶升高、腺泡细胞凋亡；单纯使用 cHX者胰腺组织凋亡减轻，无其他形态方面的变化；而注射 cHX后再结扎胆胰管共同开口者胰腺水肿及淀粉酶升高程度明显加剧，且出现胰腺坏死及脂脉坏死，胰腺炎病情显著加重。最近， wallig等（22，23）报道了一种稳定的植物腈1-氰2-羟基3-丁烯（ cHB），当用50mg/kg的剂量静脉注射时可导致大鼠广泛的胰腺腺泡细胞凋亡。 bhatia等（24）先用 cHB诱导大鼠胰腺腺泡细胞凋亡，再在不同的时间间隔后诱发胰腺炎，结果动物的胰腺炎程度明显降低，最明显的效果见于在凋亡发生不可逆阶段诱发的胰腺炎，而在凋亡小体出现前（即可逆阶段）诱发者效果较差，凋亡细胞被清除后再诱发的胰腺炎中则见不到炎症减轻的效果。其他学者采用不同的方法诱导胰腺凋亡也得出了减轻胰腺炎病情的结果（25，26）。实验结果为上述假说提供了有力的证据，并对急性胰腺炎发生的病理过程提出了一种新的解释：胰腺炎发生后最初的胰腺组织坏死引起机体过度的炎症反应是重症胰腺炎发生的根源。在胰腺炎发生过程中，首先是梗阻、酒精、血管栓塞及外伤等致病因素导致胰腺腺泡破裂，胰酶被激活后产生自身消化作用使胰腺受创，受创后不能修复的腺泡细胞发生死亡。如细胞以坏死的方式死亡，会伴随剧烈的炎症反应并产生“瀑布样效应”，结果发生重症胰腺炎，致敏的白细胞和大量的炎性介质可造成机体多系统的损害。坏死的细胞越多，胰腺炎越重。凋亡的特点是伴随的炎症反应轻微甚至不伴有炎症反应，如果腺泡细胞以凋亡的方式死亡，不发生“瀑布样效应”，临床表现为轻型胰腺炎。

　　3．存在问题与展望

　　胰腺腺泡细胞死亡方式与急性胰腺炎病情关系的研究为胰腺炎的临床治疗提供了新的思路。但目前尚缺乏人类急性胰腺炎相关的临床研究，临床上也缺乏诱导胰腺凋亡的特异性药物。另外，凋亡的强弱受多种因素调节，除了致伤因子（外因）的强弱区别外，机体的调切（内因）也起了相当重要的作用。从上述实验结果也可以看出，腺泡细胞死亡的两种途径（坏死或凋亡）并非截然不同， bhatia的研究证明了只在调亡的不可逆阶段诱发胰腺炎才能达到减轻胰腺炎病情的最佳效果，说明在某些阶段两者可以互相转化，已经进入凋亡途径的细胞在可逆阶段有可能会转为坏死而加重病情。已知胰腺外分泌细胞的凋亡主要受 bcl-2基因、 bax基因、 p53基因和转移生长因子 tGF-β调控（27~31），如何启动机体内的凋亡调控机制，使重型胰腺炎转化为轻型胰炎，将为急性胰腺炎的临床治疗开辟一个新的领域。