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新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是导致新生儿死亡及影响神经预后的严重疾病，发病机理极为复杂，通过大量临床研究和动物实验，目前对胎儿或新生儿窒息后呼吸及循环的病理生理反应有了较清楚的认识，但对于缺氧缺血性脑损伤的细胞和分子及其机理了解的并不完全，因而也难以找到有效的预防和治疗方法。因此，研究并阐明缺氧缺血性脑损害的细胞和分子基础及其和神经预后的关系可能是开发特异而高效防治方法和希望所在。本文将近年来新生儿HIE发病机理的临床和动物实验研究进展作一综述。
酸中毒及高能磷酸耗竭
新生儿缺氧缺血后大脑氧气迅速耗竭，导致线粒体呼吸和氧化磷酸化功能障碍，细胞只能依赖葡萄糖的无氧酵解产生能量，但产生的ATP量极其有限，仅为有氧代谢的１/19，同时出现大量的乳酸堆积。细胞内ATP不足以及pH降低使ATP酶依赖的各种离子泵功能丧失，导致细胞内外的离子平衡障碍及细胞水肿，同时还抑制糖酵解途径中关键酶的活性，进一步加重能量代谢的衰竭及细胞内的水肿。酸中素还可降低溶酶体膜稳定性，促使溶酶体酶释放，加速蛋白、核酸及磷脂的水解，使细胞变性坏死[1]。
除急性能量代谢障碍外，有部分窒息新生儿在复苏后存在继发性脑细胞内ATP水平的降低，可持续数天，并认为这种状态与继发性细胞损伤密切相关。由于继发ATP耗竭出现在氧气及能量供应恢复正常的细胞内，故一直认为是ATP合成障碍所致，但支持窒息后持继性线粒体功能衰竭而致ATP产生障碍的证据并不充分，相反，大量资料提示窒息后继发性能量消耗增加可能是细胞内ATP浓度降低的原因。研究表明，远在ATP水平下降到危险水平以前，蛋白质合成机制已受到影响，而细胞的调控有赖于受体，速率限制启动酶等短命蛋白的作用，窒息后这些细胞调控蛋白合成的减少将导致抑制性调控的丧失，导致ATP消耗增加及细胞内ATP水平的下降[2]。
钙离子毒性
正常氧合时，细胞内钙离子浓度对于细胞活动起重要作用。与细胞外间质液钙离子浓度(10-3mol/L)相比，细胞内游离钙离子浓度仅为10-7mol/L。细胞内外巨大的钙离子浓度差的维持有赖于ATP酶依赖的钙泵、Na+/Ca2+交换以及正常的钙离子通道的调控；胞桨内浓度还有赖于内浆网和钙结合蛋白的调节。缺氧缺血时，因ATP不足而导致钠钾泵功能障碍。Na+大量内流使膜位改变，电压敏感钙通道开放，钙离子内流；同时钙泵失活使桨内钙离子排出障碍，也促使细胞内钙超载。另外，胞内钙离子浓度增加可介导兴奋性肿神经递质释放，通过兴奋N-甲基-D-天门氨酸(NMDA)受体进一步使受体门控钙通道开放。细胞内钙离子浓度增加可激活多种重要酶，如蛋白酶，脂肪氧合酶A2并促使黄嘌呤脱氢酶(XD)向黄嘌呤氧化酶(XO)转化，促进自由基形成，导致恶性循环，故细胞内钙超载被认为是细胞死亡的最后共同通路[1～3]。
兴奋性氨基酸
动物实验及临床研究证实新生儿缺氧缺血后兴奋性氨基酸可从去极化神经末稍释放，脑组织及脑脊液中兴奋性氨基酸浓度升高。谷氨酸等兴奋性氨基酸可激活NMDA受体，使配体门控钙通道开放，促使过多的钙内流，引起细胞毒性。动物实验表明NMDA受体拮抗剂MK801可产生明显的神经保护作用[4]，使用NMDA-R1受体基因的反义寡核昔酸也可使神经元抗缺氧能力提高[5]，均支持兴奋性氨基酸在HIE中起重要作用。兴奋性氨基酸的神经毒性存在年龄及区域的差异，如新生动物对NMDA的兴奋毒性比成年敏感，大脑某些区域如海马区锥体细胞对兴奋性氨基酸特别敏感，虽然猜测这种敏感性差异可能与NMDA受体分布有关，但NMDA受体密度和选择性神经元损伤区域间并无明显的相关性，例如在比较敏感的海马CA4区NMDA受体很少,而在比较有抵抗力的齿状回，NMDA受体较多[6]，原因尚有待进一步研究。另外，采用微透析技术对新生大鼠研究发现，缺氧缺血期间的兴奋性氨基酸浓度高低与脑损伤程度无关，而再灌注期间的浓度高低则与脑梗塞程度有关[7]，提示其神经毒性主要发生在再灌注期间。
自由基损伤
缺氧缺血时，细胞内高浓度的钙离子激活细胞内钙依赖性蛋白酶，将XD转化为XO。由于缺氧缺血时存在次黄嘌呤的堆积，再灌注时XO将大量次黄嘌呤代谢为黄嘌呤，随后将黄嘌呤转化为尿酸，同时产生超氧阴离子自由基(O2-)，后者在过氧化物歧化酶(SOD)作用下进一步转化为过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH·)、羟离子(OH-)和氧分子。另外，在儿茶酚胺和聚胺的自氧化、花生四烯酸代谢以及线粒体电子传递链中也产生超氧阴离子自由基。缺氧缺血时另一重要的自由基来源是一氧化氮(NO)，它从血管内皮释放，除介导血管舒张外，还能和氧自由基反应产生超氧氮自由基(如ONOO-)，后者具有较长半衰期，故更容易渗透到组织深部。自由基可启动脂质过氧化，膜降解，DNA和RNA破坏，蛋白质氧化等一系列变化，从而造成细胞损伤[8.9]。