功能性下丘脑闭经

　　功能性下丘脑闭经（Functional hypothalamic Amenorrhea,FHA）是除外下丘脑、垂体器质性病变，由于促性腺激素功能不足而导致性腺功能低落的闭经，以循环中低促性腺激素水平及低雌激素水平为特征，是临床上较常见的一类闭经。多发生于年轻妇女，大约15%的继发闭经属FHA。除影响患者生殖功能外，还可因长期缺乏雌激素而出现骨密度下降、骨折及心血在管疾病增加等严重后果。由于其病因复杂、发病机理不清，至今仍无有效的治疗方法。现就其相关发病机制综述如下。

　　1．H-P-A轴与FHA

　　众多研究已明确下丘脑-垂体-肾上腺（H-P-A）轴的功能紊乱可影响性腺功能。各种应激可能激活H-P-A轴的活动。使下丘脑水平促进肾上腺皮质激素释放激素（CRF）分泌增加，一方面引起促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇水平增高；另一方面促进脑垂体β-内啡肽（β-EP）的分泌而抑制促性腺激素释放激素（GnRH）释放导至FHA。目前CRF已被公认能损害生殖轴的功能，其主要抑制GnRH的脉阔冲分泌频率，从而使促黄体生存素（LH）水平下降[1]。Biller等对10名FHA患者研究发现；FHA患者的平均基础皮质醇水平明显高于正常妇女（P=0.003），且夜间较明显。而Sub对FHA患者血皮质醇激素24h的监测显示，比正常妇女卵泡期明显增高，且于日间尤为显著。二者的结论是FHA患者的皮质激素水平明显增高，而糖皮质激素能反馈性的抑制垂体LH及卵巢雌、孕激素的分泌，并降低靶器官对雌激素的反应[2]。此外另有学者研究发现大量糖皮质激素还可抑制GnRH诱导的LH释放而致妇女不排卵，给正常妇女注射CRF，血促进激素（GnH）水平下降，动物实验有同样的结果，这些作用部位均在下丘脑，因为CRF不能阻止GnRH诱导的LH或卵泡刺激等（FSH）的分泌。上述研究表明：H-P-A轴的活动在FHA发病中起重要作用。

　　2．内源性阿片肽类与FHA的关系

　　β-EP为内源性阿片肽（EOP）的一种，其神经元起源于弓状核，已发现GnRH神经元胞浆内除 gnRH颗粒外，细胞壁周围还存在有β-EP颗粒。β-EP颗粒积极参与去甲肾上腺素和5羟色胺对GnRH的分泌调节作用，现已公认存在一个调节GnRH分泌的阿片肽-儿茶酚胺相互作用系统。众所周知月经周期的中枢位于下丘脑基底中央的弓状核，此区也是GnRH的产生部位，受许多神经递质的影响，该区周期性的活动也由它们调节，EOP即是这样的物质，它们广泛地分布于机体内，参与机体许多的功能调节，如调节卵巢功能等，故有学者认为EOP的分泌失调是FHA的原因之一。

　　目前有关EOP抑制GnRH的报道较多，曾有一些学者认为EOP对 gnRH释放起持续性抑制作用，进而抑制LH分泌。Ferin也报道在灵长类，含有EOP的细胞位于下丘脑的特定部位，该区域富含GnRH和多巴胺，由此区释放的β-EP受性甾体激素的影响，最大量的释放只有在雌孕激素存在时才出现。Wildt等的研究也发现在下丘脑弓状核有高浓度的阿片肽类物质，给月经正常的妇女阿片肽可使GnRH的分泌减少，而给阿片肽受体拮抗剂纳洛酮（NAL）则可增加GnRH脉冲释放的频率及振幅，他们的研究还表明停用NAL后，又出现低雌二醇（E2）及低GnRH，因而支持FHA患者由于内源性阿片肽活性增强而致下丘脑GnRH分泌减少这一论点。Sir等给继发性FHA者服用NAL50mg/d共26天，同时通过B超及LH、FSH、E2及孕激素（P）测定来动态监测卵泡的成熟，结果发现有单个优势卵泡成熟的排卵周期，停用NAL后GnRH及E2再度下降到治疗前水平，闭经再次发生，说明NAL可能是治疗FHA的有效药物。Sumioki在研究β-EP调节GnH分泌时发现，短暂的血浆β-EP降低恰恰先于LH峰，证实了β-EP在GnH峰开始前可能产生强有力的抑制作用，而它的抑制作用消失可能触发GnH峰，并提示有可能在FHA发病中β-EP和GnH的正常释放机制被破坏。但Harber[3]等认为，正常月经周期的妇女，β-EP无周期性的变化。另有些学者认为阿片肽受体拮抗剂能恢复FHA及神经性厌食症的GnH分泌及卵巢功能，但却表明仅在有性甾体激素存在时EOP才调节GnH的分泌，而FHA的特征是性甾体激素减少或缺乏，EOP的中枢抑制作用下降，用NAL不能刺激GnH的分泌，故不支持EOP在FHA发病中的作用。Couzinet等对9例继发性FHA欲生育者进行治疗，所有这些患者治疗前E2及FSH、LH均明显低于正常，泌乳素（PRL）和睾酮（T）正常。第一周期使用E22mg bid共28天，后14天加P200mg/d；第二周期用NAL50mg bid，从上周期第22天开始服用至E2+P撤血后24天；第三周期用GNRH-α脉冲治疗，每次脉冲10ug,共90分钟；第四周期用NAL50mg bid，从GnRH-α脉冲治疗第22天开始服用至撤血后24天。结果发现FHA患者，在外源性E2+P使用后NAL不能刺激GnH的分泌，即使在GnRH-α脉冲治疗后也是如此，因此得出结论：在内源性卵巢甾体激素存在时NAL并不能维持GnH的活动。虽然大多学者均认为内源性阿片肽可能是GnRH神经活动中枢抑制素之一。但Couziet、Krause和Manieri的研究结果相一致，不支持内源性阿片肽在FHA中的作用，他们的研究发现NAL解除继发闭经妇女β-EP的抑制作用并不比安慰剂有效。Berga等认为虽然过多内源性阿片肽活动和增强的多巴胺能提高紧张性，在GnRH脉冲释放减少的发生中起重要作用，但它们对其它的垂体激素如ACTH、生长激素（GH）、促甲状腺素（TSH）及RPL的分泌调节同样起重要的作用，而这些激素对FHA垂体激素释放的下丘脑调节也有一定影响。总之，FHA的垂体内分泌动力学改变和神经内分泌机制目前尚不清楚，有可能在下丘脑中枢神经调节垂体激素中有重迭现象，进一步的深入研究有待进行。