Literature
首页合作平台医学论文基础医学论文生理学

Cox2与结肠肿瘤的关系

来源:张煜敏综述 陆伟 陈员根审校
摘要:摘要Cox2基因的扩增及其过度表达与结肠肿瘤的发生发展和转移关系密切。近年研究表明,非甾体类抗炎药(NSAID)的应用可抑制结肠腺瘤和腺癌的发生和发展。NSAID的主要作用机制为抑制Cox2酶的活性。本文主要综述Cox2与结肠肿瘤的关系。...

点击显示 收起

   摘要 Cox2基因的扩增及其过度表达与结肠肿瘤的发生发展和转移关系密切。近年研究表明,非甾体类抗炎药(NSAID)的应用可抑制结肠腺瘤和腺癌的发生和发展。NSAID的主要作用机制为抑制Cox2酶的活性。本文主要综述Cox2与结肠肿瘤的关系。

   关键词:Cox2基因 前列腺素 结肠肿瘤

  前列腺素过氧化物合成酶-1(PGHS-1)和前列腺素过氧化物合成酶-2(PGHS-2)是花生四烯酸转化为前列腺素和二十烷类的关键酶。这两种酶的异构体分别称为Cox1和Cox2。经研究表明:Cox1仅在细胞外网状结构中起作用,而Cox2在细胞外网状结构和细胞核边缘起作用。Cox1存在于大多数组织的核膜和微粒体片段中,于1976年由Miyanmoto等首次从牛小囊腺中的提取[1],其mRNA表达和蛋白水平在人体内保持相对稳定。Cox1促进前列腺素生成,从而维护人体正常功能,如胃肠道细胞保护、血管内平衡(vascular homeostasis)和肾功能[3]。Cox2于1989年由Simmons等报道,Cox2的表达可被广泛的血管内外激活物所诱导,如白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF)、血清素、表皮生长因子、突触活动、转化生长因子(TGF)-α、人绒毛膜促性腺激素、干扰素(IFN)-γ、血小板活化因子(PAF)和内皮素等[1,2]。Cox2蛋白产物与甾体产物增加一致,这是由于致裂原(phorbol ester)刺激的结果。在致裂原刺激下,RIE(小鼠肠上皮细胞)的前列腺素生成迅速增加,而在静息状态下,这些细胞中未发现Cox2,从而推测前列腺素不是Cox2酶的产物[1]。

  1结构和功能

  Cox1基因由11个外显子和10个内含子组成,全长22.5kb,位于染色体9q32~q33.3上,相比之下,Cox2基因全长只有8.3kb,由于长度短导致内含子更小,大多数外显子得到保存,但也有例外。荧光杂交法显示,Cox2基因位于染色体1q25.2~25.3,PLA2G4(磷酸酯酶基因之一)在1号染色体上与Cox2基因靠得很近,因分泌型PLA2也是改变表型的基因之一,因此Cox2和PLA2存在某些生物学上的关联。Cox1和Cox2的mRNA转录产物分别为2.7kb和4.5kb,在受到致裂原刺激后,Cox2 mRNA表达水平在30分钟内迅速增加,保持6~8小时,在24小时内迅速恢复至基础水平。过多的刺激并不能导致更多的Cox2产物生成,只能产生一系列初始的基因活动应答[1]。

  在Cox2催化过程中转录因子是连续一致的。CarGbox、NF-IL-6(IL-6核心因子)、PEA-1、myb、cAMP、NF-kb、PEA-3在外显子1中存在TPA应答,Gel染色化验和对删除结果增加的分析显示,Cox2催化CAAT增长物和β-蛋白同源序列的结合需要forskolin、黄体刺激素和卵泡刺激素,使Cox2基因具有转录活性。尽管Cox2基因的转录可因血浆容量增加而增加,但在Cox2的催化过程中,5′端序列缺乏确切的血清应答物,未转录的Cox2的3′端有3个多腺苷酸盐信号,这就解释了为何在Northern印迹法中显示不同大小的转录产物的现象,此条带富含AT,包含17个Shaw-Kamens序列拷贝数[1]。

  Cox1密码有一个565残基,65kD蛋白包括一个短链信号肽和四个N-连接甘油酸,Cox2具有较粗的70kD蛋白,与Cox1蛋白相比有75%的同源性。与Cox1相比,Cox2氨基终端被轻微缩短,碳链终端插入18-残基,而Cox1缺如。Cox1和Cox2的氨基酸序列有61%的同源性,最初的氨基酸序列差异引起蛋白质的二级和三级结构不同,从而影响到这2种酶的活性。Cox1可被阿司匹林完全抑制,而Cox2在阿司匹林治疗结束后可将花生四烯酸转化为HETEs(15-羟花生四烯酸),发挥类似15-脂氧化酶的功能。在致裂原刺激下,Cox2 mRNA产生完全拼接的衍生物并被转录为Cox2蛋白[1]。

  Cox2基因表达紊乱可导致肾发育异常、心肌纤维化和卵巢缺失,而Cox1基因表达紊乱可导致与Cox2完全不同的表型改变。无Cox1表达的小鼠生存良好。无胃肠道病理改变,用少量消炎痛即可导致胃溃疡。总之,Cox1和Cox2基因的表达紊乱可显示独特的表型改变,在组织中这两种异构体显示不同的功能[1]。

  2 Cox2与结肠肿瘤的关系

  1988年,Kune等报道了经常使用阿司匹林与不用阿司匹林的人相比,前者结肠癌的发生率减少40%。许多流行病学研究表明NSAID可减少结肠癌发生[3]。Giardielle等报道,在家族性多发性肠腺瘤(FAP)中,NSAID的应用可使腺瘤的大小和数量有所减少[6]。目前已知NSAID的主要作用机制就是抑制Cox,即抑制Cox1和Cox2酶的活性。

  许多报道显示,人结肠肿瘤中前列腺素2(PGE2)水平远远高于周围正常组织,但低PGE2水平的结肠肿瘤细胞也有发现。而Maxwell等报道,PGE2的最初来源是修复组织中的巨噬细胞而不是肿瘤细胞。由于PGE2可抑制NK、LAK、细胞毒细胞的活性,抑制IL-2的产生,降低IL-2受体和IFN-γ受体的表达,故抑制Cox2酶活性可导致前列腺素减少并具有逆转肿瘤的免疫抑制作用[3]。

作者: Cox2 结肠肿瘤 2004-9-28
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具