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多发性硬化（ mS）是 cNS慢性脱髓鞘疾病，病因及发病机制不明［1］。在世界范围内约有100万年轻成人患此病［2］。
一、与治疗决策有关的疾病分型及特点
mS治疗旨在防止急性期进展恶化和缓解期的复发，晚期采取对症及支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。 mS病程分类的标准化已取得一致［3］：（1）复发-缓解型（ relapse-remitting， r-R）：急性发病后恢复，两次复发间病情稳定；（2）继发进展型： r-R患者出现渐进性神经症状恶化，伴或不伴急性复发；（3）原发进展型：发病后病情呈连续渐进性恶化；（4）进展复发型：发病后病情逐渐进展，并间有复发。
r-R型 mS最常见，半数患者经过一段时间可转变为继发进展型。约10％患者为原发进展型，其起病年龄偏大（40～60岁），且常有进展性脊髓病， mRI显示造影剂钆（ gadolinium）增强病灶较继发进展型少， cSF也较少发现炎症性改变。进展复发型少见。 r-R型对治疗反应最佳，进展型反应较差。约10％患者呈良性病程。
指示病变迅速恶化及预后不良的指征：（1）发病后即呈进展性病程；（2）出现运动和小脑体征；（3）前两次复发的间歇期短；（4）复发后恢复较差；（5）初次发病时 mRI的 t2相呈现多发性颅内病变。
二、治疗策略与发病机制
mS是遗传易患个体与某种环境因素接触后发生的自身免疫过程。但侯选基因和全基因组筛选结果显示，由多数弱作用基因相互作用决定 mS发病风险［4，5］。髓鞘素蛋白接种易患动物可诱发 cNS复发-缓解的炎症性脱髓鞘疾病，称实验性自身免疫性脑脊髓炎（ eAE）。 eAE可通过识别髓鞘素蛋白多肽片段的激活 t细胞转移给未免疫大鼠［6］。目前多数治疗都基于 mS是器官特异性自身免疫病的假说，但迄今尚无 mS特有的免疫异常证据。阻断髓鞘素肽段与致病性 t细胞受体间的结合可有效地抑制 eAE发病，但靶器官释放的自体肽段增加了 t细胞反应的复杂性，分子内及分子间决定簇扩散（ epitope spreading）限制了阻断自身抗原识别的治疗策略。
三、复发-缓解型 mS治疗
1．促皮质素及皮质类固醇类：是治疗 mS急性发作和复发的主要药物，有免疫调节和抗炎症作用，可促进血脑屏障（ bBB）恢复，减轻水肿，改善轴索传导，缩短急性期和复发期病程及加速恢复，但不宜长期使用。多倡用大剂量短程疗法，近期有效率可达74．8％，能否改善远期病程还不清楚。（1）促肾上腺皮质激素（ aCTH）：以80U／ d开始，静脉滴注或肌内注射，1周；依次减为40U／ d，4天；20U／ d，4天；10U／ d，3天。（2）地塞米松：30～40mg加入生理盐水50ml静脉缓慢推注，5分钟内注完，血药浓度短时间达到高水平，迅速抑制免疫活性细胞，有效缓解临床症状，1～2次可望控制急性发作。为避免复发可在第1、3、5、8和15天注射5次。也可用地塞米松20mg加氨甲蝶呤10mg鞘内注射，对急性发作及重症者效果尤佳。可于1周后再行第2次注射。（3）泼尼松：80mg／ d口服，1周；后依次减为60mg／ d，5天；40mg／ d，5天；然后每5天减10mg，4～6周为1疗程。（4）甲基泼尼松龙：显效快，作用持久，副作用较小，对急性发作优于 aCTH和其他皮质类固醇制剂，近年来有取而代之的趋势［7］。对中等至严重复发病例，1000mg／ d加于质量浓度为0.05葡萄糖500ml静脉滴注，3～4小时滴完，连用3～5天为1疗程。继之以泼尼松60mg／ d口服，12天后逐渐减量至停药，可加速神经功能恢复。在一组457例急性视神经炎（ oN）的治疗试验中，甲基泼尼松龙（1000mg／ d，静脉滴注，3天）＋泼尼松（1mg· kg－1· d－1，口服，11天）治疗组疗效明显优于泼尼松（1mg· kg－1· d－1，口服，14天）治疗组和口服安慰剂组（14天），并证明泼尼松可增加复发的风险。经2年随访该药使 oN转变为 mS的危险性降低约50％，对 mRI显示多处脑病变的高危复发风险患者疗效尤为突出，但3年后各治疗组的差异就不再显著，提示此药仅可延迟 oN转变成 mS［8］。
2．β-干扰素疗法：三种类型的干扰素（ interferon， iFN） iFN-α、-β和-γ的 mS试验治疗均有报道。 iFN-α和 iFN-β（ i型 iFN）分别由白细胞和成纤维细胞产生，有抗病毒作用； iNF-γ（ iI型干扰素）由 t细胞产生，有免疫调节作用。进展型 mS非特异性抑制细胞功能减低， iFN-α及 iFN-β可增强其抑制效应。与之相反， iNF-γ可增强 mS病灶中活性小胶质细胞和血管周围浸润细胞表达 iI类组织相容性白细胞抗原（ hLA-II）所有的三种分子（ hLA-DR、 dP、 dQ），使病情加重，因此， iNF-γ禁用于 mS患者。
iFN-β试验治疗 r-R型 mS收到较满意疗效。两类重组的 iFN-β，即 iFN-β1a和 iFN-β1b已作为治疗 mS的推荐用药。 iFN-β1a是糖基化的重组的哺乳动物细胞产物，其氨基酸序列与天然 iFN-β相同。 iFN-β1b是非糖基化重组的细菌细胞产物，其17位上丝氨酸为半胱氨酸所取代。
372例 r-R及轻-中度残疾 mS患者进行的 iFN-β1b多中心试验，用8×106IU（250μ g）或1．6×106IU（50μ g）或安慰剂隔日皮下注射，持续5年。结果显示大剂量组可降低复发率31％，更减少中-重度复发率［9］。3年后 mRI的 t2加权平均病变数减少6％，而安慰剂组却增加17％。 mRI追踪检查显示，新的和增大的病灶数明显减少，提示疾病活动明显减轻［10］。
301例 r-R及轻-中度残疾 mS患者进行的 iFN-β1a多中心试验，6×106IU（30μ g）或安慰剂每周肌肉注射1次，持续2年［11，12］。与安慰剂组比较， iFN-β1a可显著降低残疾进展及严重残疾。 iFN-β1a治疗2年的患者每年可降低复发率32％， mRI也显示较少 gadolinium增强病灶，证明 iFN-β1a有抑制新病灶形成的作用。
患者通常对 iFN-β1b和 iFN-β1a耐受较好。常见副作用是每次注射后有流感样症状持续24～48小时，一般2～3个月后不再发生。注射 iFN-β1b可引起局部红、肿、触痛，偶可引起注射部位坏死，血清转氨酶轻度增高、白细胞减少或贫血。少数患者出现抑郁症或原有的抑郁症加重。用药3年后38％患者疗效下降，治疗1年和2年后分别有14％和22％患者血清 iFN-β1a中和活性（ neutralizing activity）降低。
iFN-β疗法仍有许多问题有待解决［1］，如治疗应何时开始，是否初次发作即开始长期治疗，最理想的治疗时机、用药持续时间、作用机制、长期疗效及哪种制剂的疗效更好等。目前1个 mS患者1年的 iFN-β费用约8000～10000美元，因长期用药风险未定，轻症患者应慎用，并应对每个患者进行药物风险及疗效评估。重组 iFN-α2a治疗 r-R型 mS停药6个月即复发，说明疗程应更长［13］。 iFN-β1b研究还提示，患者的治疗反应可持续5年［14］。6个月内病情持续进展，或1年内因急性复发必须用 aCTH或皮质类固醇治疗3个疗程是停用 iFN-β的特殊指征。血清出现 iFN-β中和抗体（ neutralizing antibodies），特别是病情继续进展应改变治疗方针［15］。 iFN-β剂量应实行个体化，但达到最大疗效的个体化剂量尚未确定。对 iFN-β最佳制剂选择及长期疗效评价仍有分歧。 iFN-β1a和 iFN-β1b均可减少临床复发率和 mRI影象学上所显示的疾病活动，但患者对 iFN-β1a耐受性似乎好些，发生残疾也较轻。