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第59届美国肝脏疾病研究学会(AASLD)年会于2008年10月31日至11月4日在美国旧金山摩斯柯恩(Moscone)会议中心召开,来自世界55个国家和地区的8000多位肝病学界代表云集于此,就肝病研究新发现与治疗新进展等进行深入交流和讨论。香港大学廖家杰教授、意大利布鲁内托(Brunetto)教授和南方医院侯金林教授等均展示了最新的研究结果,现撷取精华内容与大家分享。
肝内HBV cccDNA与血清HBsAg水平显著相关
乙肝病毒共价闭合环状DNA(HBV ccc DNA)是HBV前基因组RNA转录产物最原始的模板,是乙肝病毒持续感染的关键因素,因此,它也是乙肝病毒复制最特异的指标 ,其准确性超过目前常用的HBV DNA检测 。但目前通过肝活检来监测患者肝组织中的HBV cccDNA水平还存在着一定困难,故探讨能反映其水平的非侵入性替代检测指标具有现实意义。
廖家杰教授在会议上公布了最新研究结果,他们通过肝活检及血清样本检测等方法调查了86例慢性乙肝患者肝内总HBV DNA和HBV cccDNA、血清HBV DNA和乙肝表面抗原(HBsAg)水平。这些患者中有29例 乙肝e抗原(HBeAg)阴性,57例 HBeAg阳性。结果显示,肝内HBV cccDNA与血清HBsAg及血清HBV DNA水平呈显著相关(P<0.0001,图1、2)。
在评估基线病毒学标志与治疗后病毒学应答相关性的研究中,各项指标的特异性和敏感性以受试者工作特征(ROC)曲线下面积评分来表示。结果显示,基线低水平HBsAg曲线下面积评分(0.769,P=0.001))好于HBV cccDNA(0.734,P=0.005)或HBV DNA(0.714,P=0.01)。研究者认为,血清HBsAg 水平与HBV cccDNA有较好的相关性,基线时低水平HBsAg可较好预测基于聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a )治疗慢性乙肝的持续病毒学应答,这也反映了HBsAg定量检测的重要性和可行性。
PEG-IFN α-2a治疗慢性乙肝能更有效地降低肝内HBV cccDNA和血清HBsAg水平
在上述研究中,廖家杰教授按治疗方案将患者分成3组:PEG-IFN α-2a(派罗欣)组、PEG-IFN α-2a+拉米夫定(LAM)组以及LAM组,并比较3组治疗前后肝内HBV cccDNA和血清HBsAg水平下降幅度。
结果显示,PEG-IFN α-2a 治疗可显著降低HBsAg水平(P=0.002),PEG-IFN α-2a与 LAM联合治疗可显著降低 肝内HBV cccDNA水平(P=0.01),而LAM单药治疗对HBV cccDNA (P=0.234)或HBsAg水平(P=0.112) 影响很小。
这表明,在慢性乙肝治疗中,PEG-IFN α-2a单用或联合LAM较单用LAM更能显著降低肝内HBV cccDNA和血清HBsAg水平(图3、4)。
侯金林、孙剑教授将235例LAM耐药的慢性乙肝患者以2:1比例随机分成2组:A组接受PEG-IFN α-2a+LAM 治疗12周,而后改为 PEG-IFN α-2a单药治疗 36周;B组接受阿德福韦(ADV)+LAM治疗12周,而后改为ADV单药治疗 36周。中期结果显示,PEG-IFN α-2a组获HBsAg血清转换者6例(占HBeAg血清转换者的42.9%),而ADV组无1例HBsAg血清转换。在治疗期间,PEG-IFN α-2a组的HBsAg水平下降幅度明显优于ADV组(图5)。
为什么干扰素治疗能获得更高的HBsAg清除率?博尼诺(Bonino)教授认为,HBV感染在免疫控制的情况下才能获得HBsAg清除,干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用,病毒动力学研究显示,PEG-IFN α-2a不仅可以抑制病毒复制,还可诱导免疫应答,有效清除感染肝细胞,从而获得更高的HBsAg清除率。
HBsAg定量检测对判断疗效具有指导意义
在马塞兰(Marcellin)等进行的1项临床研究中,198例慢性乙肝患者接受派罗欣或派罗欣加LAM治疗48周,对于治疗期间HBsAg下降超过2 log的患者,3年时42%发生HBsAg 清除,对于治疗期间HBsAg下降未超过2 log者,3年时仅有3%发生HBsAg清除。由此,研究人员设想,可在治疗期间对接受PEG-IFN α-2a治疗的患者进行HBsAg定量检测,如患者HBsAg水平下降较快,则实施标准治疗48周即可;如HBsAg水平不降低,则可停止治疗或与其他药物联合治疗;如HBsAg水平下降较慢,则需将派罗欣的治疗时间延长至超过48周。
Brunetto教授公布的结果基于1项PGE-IFN α-2a单药或联用LAM治疗慢性乙肝患者48周的大型临床研究,所有受试者均接受长期随访。研究分两部分:① 观察不同基因型患者HBsAg水平下降动力学,并将治疗后随访超过4年的患者分为HBsAg应答者(发生HBsAg清除)或HBsAg不应答者(未发生HBsAg清除)2组,回顾性分析其早期HBsAg水平。结果发现,任何基因型患者均可出现HBsAg水平下降。② 对86例接受PEG-IFN α-2a单药或联合LAM治疗的患者随访4年,其中16例获得HBsAg清除。分别检测其治疗前、治疗期间及治疗结束后24周的HBsAg水平。结果显示, HBsAg清除者在治疗早期就出现HBsAg水平快速而显著下降,而HBsAg未清除者的HBsAg水平在治疗期间和治疗结束后均无显著改变(图6、7)。
这表明,早期定量监测HBsAg水平可帮助医生准确了解患者对治疗的应答,并及时识别那些在PEG-IFN α-2a治疗结束后仍能获得持久应答的患者。
Brunetto教授还实施了另1项临床研究,对于84例(其中12例HBeAg阳性)接受LAM和(或)ADV长期治疗或PEG-IFN α-2a(单药或联合LAM或ADV)治疗12~18个月的慢性乙肝患者进行中位期5年的随访。每年检测患者的HBsAg水平,如其HBsAg下降>1 log,则改为每3个月检测其HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。
结果显示, 患者仅在接受以PEG-IFN α-2a为基础的方案治疗时,才能获得HBsAg清除,且大多数获得HBsAg清除的患者在治疗最初6个月内HBsAg水平有快速下降或3个月内下降>1 log。研究者认为,HBsAg水平早期快速下降与HBsAg清除及乙肝治愈相关。
综上所述,血清HBsAg水平与 HBV cccDNA水平相关性良好;以PEG-IFN α-2a为基础的治疗与LAM相比,可有效降低肝内HBV cccDNA和血清HBsAg水平;治疗结束后4年发生HBsAg清除者与未清除者相比,治疗期间 HBsAg水平快速下降,且在整个治疗期间及治疗结束后一直保持抑制;干扰素治疗期间,动态HBsAg定量监测对治疗有一定的指导意义。这表明,在病毒学标志中, HBsAg定量检测是重要的,也是可行的。
要点总结
① HBsAg消失以及最终的血清转换是慢性乙肝患者可能达到的最佳治疗效果;② 完全应答定义可以包括HBV DNA阴转、HBeAg与HBsAg血清学转换;③ HBsAg显著降低预示患者预后良好;④ 通过HBsAg定量检测可以预测哪些患者最可能发生免疫应答,有助于治疗方案的制定。
图1、2 血清HBsAg及HBV DNA水平与肝内HBV cccDNA水平显著相关
图3、4 派罗欣单用或联合LAM可显著降低HBsAg水平和HBV cccDNA水平
图5 在治疗期间,PEG-IFN α-2a组HBsAg水平下降幅度明显优于ADV组
图6、7 HBsAg清除者和未清除者的HBsAg水平动态变化
海交通大学瑞金医院 陆志檬教授摘译