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成熟B细胞游走和归巢相关的趋化因子BCA-1／BLC及其受体CXCR5／BLR1
免疫学杂志 2000年第1期第16卷 综述与讲座
作者：王晓蕾 贲昆龙
单位：王晓蕾（中国科学院昆明动物研究所，云南 昆明 650223）； 贲昆龙（中国科学院昆明动物研究所，云南 昆明 650223）
关键词：B细胞归巢；BCA-1／BLC；CXCR5／BLR1
摘 要：一种新发现的B细胞趋化因子BCA-1／BLC由人的肝脏、脾、盲肠、胃、淋巴结、唾液腺和乳腺产生，对前B细胞有很强的趋化活性，并能刺激它的靶细胞表达该趋化因子的受体CXCR5／BLR1。该趋化因子的受体主要分布于次级淋巴器官中的成熟B细胞和部分Th记忆细胞，该趋化因子及其受体在引导成熟B淋巴细胞的游走和归巢过程中起重要作用。有人发现HIV感染者的CXCR5有异常表达。
中图分类号：R392.11 文献标识码：A
Chemokine BCA-1／BLC and its receptor CXCR5／BLR1 involved in migration and homing of mature B cells▲
与细胞因子及其受体的研究一样，趋化因子及其受体的研究，发展十分迅速。到目前为止，已发现了40多种趋化因子和10多种趋化因子受体，但与成熟B细胞的游走和归巢相关的却只有1个［1，2］。本文旨在介绍最新发现的与成熟B细胞游走和归巢相关的趋化因子BCA-1（BLC）以及它的受体CXCR5／BLR1。
1 CXCR5／BLR1的发现
90年代初，在研究人的伯基氏淋巴病（Burkitt′s lymphoma，BL）相关的基因时发现了一个特殊的基因，它所编码的蛋白质具有7段疏水性跨膜结构区，在第3跨膜区有DRYLAIVH氨基酸序列，这些特征使它成为GTP——结合（G）蛋白相关的趋化因子受体超家族的一个新成员，这也是第一个被发现的在淋巴细胞表面表达的G蛋白相关受体（GPCR），命名为伯基氏淋巴瘤受体1（Burkitt′s lymphoma receptorl，BLR1）［3］。氨基酸序列分析证明：BLR1与IL-8和其它中性粒细胞趋化因子的受体高度相关，与新近发现的HIV辅助受体CXCR4（fusin／LESTR）也有一定的相似性。根据对趋化因子的命名原则，将BLR1确定为CXCR5［7］
通过测定不同细胞系和组织内mRNA和细胞表面的蛋白质分子，发现CXCR5／BLR1只限于在成熟的B细胞和部分Th记忆细胞表面表达，但在激活的B细胞、前B细胞和浆细胞瘤表面均不表达。
2 CXCR5／BLR1的生物学特征
人的BLR1发现之后不久，就克隆到鼠源BLR1的基因（blrl）。在小鼠体内，blrl的特异表达主要是在次级淋巴器官，未发现其它组织有表达。此外，blrl基因也在晚胚胎期的胚肝和脑中表达。RNA原位杂交进一步证明：blrl的转录主要在初级滤泡和次级滤泡的皮质区。在SCID小鼠的脾脏内，blrl特异的RNA量大大减少，并出现成熟B细胞的发育严重受损。对鼠源淋巴瘤细胞系的研究则表明，blrl只在B细胞淋巴瘤内表达，而在前B淋巴细胞和浆细胞瘤内不表达。如果用细胞因子或分裂素处理静止的B细胞，会使得这些细胞blrl的表达下调［4］。
90年代中期，FOSTER等以基因击倒（knock out）的技术，获得缺失blrl（blrl－1－）的小鼠，并发现这种小鼠缺少髂淋巴结，不形成或只形成部分形态不正常的派伊尔氏小结，同时，淋巴细胞游走到脾脏滤泡的过程受到严重损坏，不能形成脾脏和派伊尔小结的初级滤泡和有功能的生发中心（GC）。缺少BLR1的B淋巴细胞只能进入T细胞富集区，而不能迁移到脾脏的B细胞滤泡区［5］。由此可见，BLR1可以调节B淋巴细胞的游走和归巢。
为了深入研究BLR1的生物学功能，FOSTER等获得了BLR1特异的、并有着高亲和力的单克隆抗体——RF8B2（rat IgG2b），并以流式细胞术发现在外周血中几乎所有的CD19＋B细胞都表达BLR1，约15％的CD4＋T辅助细胞也表达BLR1，而只有2％的CD8＋细胞毒T淋巴细胞表达BLR1。有意思的是，BLR1＋CD4＋主要是静止的T细胞（为CD45RO＋，IL-2R－，并表达高水平的CD44和低水平的L-选择素），这些细胞均来自次级淋巴器官。对次级淋巴组织分析后发现，它们主要存在于依赖T细胞的B细胞分布区，免疫组化证明这些细胞都与循环和成熟的B细胞有密切关系。但是由脐血衍生的T细胞和未成熟的CD4＋CD8＋胸腺细胞并不表达BLR1。来自骨髓（BM）和脐血的B细胞，约有一半CD19＋B细胞表达BLR1，这些器官中的sIgM＋B细胞不表达BLR1。流式细胞术和免疫组化也证明：扁桃体内表达BLR1的淋巴细胞主要是位于髓区的成熟的静止B淋巴细胞，而生发中心的B细胞表达水平很低，说明B细胞表达BLR1的水平在成熟后逐步降低［6］。
3 BLR1的天然配体BCA-1／BLC
虽然对CXCR5／BLR-1的结构及一些生物学特征有了比较清楚的了解，但发现它的天然配体也只是最近的事。通过筛选ESTs（expressed sequence tags）DNA序列，鉴定到了一个CXC型的趋化因子，根据它对人B细胞的趋化性，命名为BCA-1（B cell-attracting chemokine 1）。BCA-1 cDNA编码包括一个22氨基酸的引导肽在内的109个氨基酸序列，它的成熟蛋白与已知的CXC型趋化因子有23％～34％的一致性［7］。差不多与此同时，另一研究小组用ESTs的反义转录物对小鼠组织进行原位杂交，发现有一个EST（IMAGF Consortium Clone 596050），在脾脏、派伊尔氏小结及淋巴结有很强的杂交信号，而在非淋巴组织只有弱的或完全不反应。他们把这个转录物称为BLC（B-lymphocyte chemoattractant），并克隆出BLC的cDNA，由1162碱基对组成，具有一个开放阅读框，具有趋化因子超家族的保守序列和4个半胱氨酸，是典型的CXC型趋化因子。基因图谱也证明，BLC的基因就位于编码包括白介素8（IL-8）、GRO、IP-10和PF4在内的CXC型趋化因子的基因群附近［8］。
对BCA-1／BLC的分布和功能研究发现：它在人的肝脏、脾脏、盲肠、胃和淋巴结有很高的表达，唾液腺和乳腺也可以测定到，但未能在其它被检组织中发现有表达。胎儿内只在脾脏发现有表达。它对新鲜分离的或IL-2刺激的T淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和鼠源性前B细胞没有激活作用，但对人的外周血B淋巴细胞（表达BLR1）和转染BLR1的鼠源性前B细胞则有很强的趋化活性，并能刺激细胞表达BLR1，参与引导B细胞的游走和归巢。这些都说明BCA-1／BLC是BLR1的生理性配体。虽然BCA-1／BLC具有很强的趋化活性，但并不诱发成熟B细胞内Ca＋＋浓度的变化［7，8］。
4 HIV感染者CXCR5／BLR1表达的异常
对HIV感染者CXCR5／BLR1表达的研究表明：在临床的潜伏期阶段，无论是B细胞还是T细胞的表面都出现了CXCR5／BLR1的异常表达。正常人约有25％的CD4＋ CD45RO＋T细胞可以表达BLR1，而HIV感染者只有10％的CD4＋CD45RO＋T细胞能表达BLR1；正常人的外周血中γ／δ＋T细胞的数量极少，但在感染HIV后，虽然这些细胞的数量没有什么变化，但是，能表达BLR1的γ／δ＋T细胞比例却从1％～2％上升到13％，外周血中还可以查出BLR1－B细胞。这种变化在HIV感染的WR1期即可检测到。随着病情的发展，会有越来越多的B细胞不表达BLR1［9］。这些发现为早期发现和诊断HIV提供了一个可能的检测指标。
CXCR5／BLR1及其配体BCA-1／BLC的发现和研究证明趋化因子及其受体在引导成熟B淋巴细胞的游走和归巢过程中的重要作用，BCA-1／BLC对于成熟B细胞在次级淋巴细胞中的B细胞区的发育有着重要作用。随着对该种趋化因子及其受体的深入研究，人们对它们在免疫调控中的作用会有进一步了解，从而达到利用它们防治疾病的目的。■
作者简介：王晓蕾（1975-），女，河南省人，硕士研究生，主要从事生殖免疫学方面的研究。
参考文献：
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收稿日期：1998-06-09
修回日期：1998-09-03