非病毒性肝病研究进展检验医学 | 39康复网

在第42届EASL年会上,有关非病毒性肝病的报道集中于脂肪性肝病。此外,自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病的长期随访研究值得关注,而对药物性肝病和代谢性肝病报道相对较少。



    脂肪性肝病

     胰岛素耐受和饮酒是肝脏脂肪变性的主要原因。瑞典Ekstedt等对212例肝功能反复异常的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者随访13年,结果显示,40%肝纤维化进展者的每周饮酒量>140 g,或每月1次大量饮酒(男性饮酒60 g,女性饮酒40 g),而戒酒者和经常少量饮酒患者的肝纤维化并不明显。研究提示,NAFLD肝纤维化进展与每周大量饮酒及每月1次大量饮酒有关。

     法国Hezode等的研究纳入311例慢性丙型肝炎患者,分析其流行病案资料、吸嗜大麻及饮酒情况。结果显示,每日吸嗜大麻者的肝组织脂肪变性发生率达30%,非吸嗜大麻者仅占16.3%。脂肪变性与大麻吸嗜量、丙肝病毒(HCV)Ⅲ型、高血糖、肝组织炎症(≥A2)和纤维化程度(≥F2)相关。每日吸嗜大麻量与慢性丙肝脂肪变性的程度相关,也是肝纤维化加重的预测指标。

     瑞士Piguet等报告,以脂肪性肝炎易感基因PTEN敲除的小鼠为动物模型,取8周龄的这种小鼠吸入含10%O2的气体为缺氧组,吸入含20%O2的为对照组。结果显示,缺氧组脂肪变性程度显著加重,且肝组织脂肪滴数量和体积显著增加,血清转氨酶、甘油三酯、血糖和胰岛素水平显著升高。Piguet等认为,缺氧加重非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并诱发胰岛素耐受。

     法国Lerat等报告,表达HCV蛋白的转基因小鼠发生肝脂肪变性并予Triton WR1339处理后,小鼠血清甘油三酯水平显著低于健康小鼠,肝细胞分泌甘油三酯和载脂蛋白APOB水平降低30%,这提示转基因小鼠的极低密度脂蛋白(VLDL)分泌功能障碍。

     SREBP是肝组织脂肪酸合成的基本活化因子,ER应激是SREBP-1C活化诱导甘油三酯合成的另一种机制,但转基因小鼠的ER应激指标变化不明显。因此,HCV转基因小鼠肝细胞中甘油三酯聚积不是ER应激所致,而是VLDL分泌障碍的结果。

     有关NAFLD和NASH的治疗,意大利Bavonic等通过体外培养实验证实,一种胰高血糖素受体的选择性激动剂exeudin-4激活脂肪酸β-氧化酶基因,降低花生四烯酸等前炎症介质水平,并对抗胰岛素耐受,从而缓解NASH的肝细胞病变。

     Omer等使用胰岛素增敏剂二甲双胍(1700 mg/日)和(或)罗格列酮(4 mg/日)治疗64例NAFLD和60例糖代谢异常患者,疗程为52天。结果显示,二甲双胍改善NASH患者肝组织病变显著优于罗格列酮。

     KLF6基因多态性(KLF6-ivs-1~27 G>A)与家族性前列腺癌有关。英国Miele等报告,KLF6-ivs-1~27的2种等位基因的NAFLD患者,肝纤维化程度有显著差异,KLF6野生型发生进行性肝纤维化的风险比变异型高2.4倍。结果提示,KLF6-ivs-1~27 G>A等位基因促进慢性损害肝细胞再生,而阻止肝纤维化进展。



    自身免疫性肝病

     法国Sciveres分析55例自身免疫性肝炎(AIH)儿童的肝组织学和胆道影像学变化,42例患儿伴有炎性肠病(IBD),48例伴有高丙种球蛋白血症。80%患儿的自身抗体阳性,分别为61%为抗平滑肌抗体(SMA)阳性,45%抗核抗体(ANA)阳性,41%核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(PANCA)阳性,5%肝细胞溶质1型抗体(LC1)阳性。14例患儿表现为胆管炎和肝炎重叠,20例表现为原发性硬化性胆管炎(PSC)。

     随访10年后,5%患儿肝组织学进展为F3/F4纤维化,64%表现为肝内胆管硬化征象。6例接受免疫抑制剂治疗者中,3例胆管损伤缓解,2例进行了肝移植。这项研究表明,儿童自身免疫性胆管炎(AIC)与IBD密切相关,常进展成自身免疫性硬化性胆管炎(ASC)。

     法国Corpechot等给予292例患者服用熊去氧胆酸(UDCA),疗程1年。随访平均(6.1±4.3)年后,20例死亡,25例行肝移植,75%患者生存10年而未行肝移植。UDCA治疗1年后,碱性磷酸酶(AP)<3倍正常值上限(ULN)、天门冬氨酸氨基转氨酸(AST)<2倍ULN和胆红素<1 mg/dl的患者,10年生存率达90%。死亡或行肝移植的预测指标为,血清胆红素水平降低>1 mg/dl,组织学分级>3,中重度碎屑样坏死和AP>3倍ULN或AST>2倍ULN或胆红素>1 mg/dl。

     可溶性肝抗原抗体(SLA)是AIH特有的抗体,它可以识别UGA tRNA抑制因子相关蛋白[tRNP(Ser)Sec]和Ro-52抗原。德国Liaskos等报告,45例抗- tRNP(Ser)Sec阳性的AIH患者中,44例(98%)抗-Ro-52阳性。这些患者血生化和肝组织学异常比抗- tRNP(Ser)Sec阴性/抗-Ro-52阳性或抗-Ro-52阴性患者更显著。

     PSC易进展为胆管癌。法国Melum等进行了NKG2D基因SNP分型和MICA5.1变异体检测,以365例PSC患者和368例健康人群进行对照研究。结果显示,NKG2D基因的2个SNP位点与PSC发生胆管癌相关,MICA5.1等位基因与PSC对抗胆管癌相关。Melum等还提出,NKG2D受体及其MICA配体基因多态性与PSC发生胆管癌相关。

作者：王宇明王… 2009-2-21