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摘要 目的：阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法：综述了1993～1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果：奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。结论：奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要开展进一步临床研究。
OXALIPLATIN,A NEW ANTICANCER DRUG,IN TREATMENT
oF ADVANCED COLORECTAL CANCER
Zhang Xiangru,Sun Yan,Li Qing(Cancer Institute and Hospital,Chinese Academy of Medical
sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021)
ABSTRACT OBJECTIVE：To brief the pharmacological and clinical studies of oxaliplatin.METHODS:The advances in the study of oxaliplatin were reviewed.RESULTS:Oxaliplatin has an anticancer spectrum different from cisplatin and has no cross-resistance with cisplatin.A better result has been obtained in treatment of advanced colorectal cancer with oxaliplatin alone or in combination with 5-fluorouracil and folinic acid with mild ADRs in comparison with cisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatin is a promising anticancer drug in chemotherapy but further studies seem to be needed.
KEY WORDS Oxaliplatin;Cisplatin;Colorectal cancer;PhaseⅡ clinical trial
自顺铂(DDP)问世以来，各国研究者多年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其严重肾毒性。1981年卡铂(CBP)进入临床，但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用1，2-二氨环己烷(dach)基团代替DDP的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制备出一组dach的衍生物，从中分离出其左旋反式化合物，即奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)。
L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。结构式见图1，分子式为C8H14N2O4Pt，分子质量397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50，100 mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选，发现L-OHP对小鼠白血病L1210有效，法国的Roger bellon公司与Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期临床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。
1 临床前研究
L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差别。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需4～8 h，而L-OHP则在15 min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。
L-OHP在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶(5-Fu)耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。L-OHP与DDP之间无交叉耐药，对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外实验中，L-OHP与5-Fu联合应用有协同作用，而DDP与5-Fu无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下，L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP相同，此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用〔2，3〕。
在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注L-OHP后，血浆总铂的清除可分为快速分布期(t1/2＝2.3 min)与缓慢期(t1/2＝49 min)。注射24 h后，组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高，脑组织中含量极少。兔静注单剂量L-OHP或DDP后，前者在给药60 min后便可测到游离铂和超滤铂，而后者则要在90min后测出。L-OHP的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于DDP。
毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下出现房颤(其他动物中未见心脏毒性)，以上毒性均显著低于DDP〔4〕。
2 临床研究
2.1 Ⅰ期临床试验 L-OHP的药代动力学与DDP相似，可用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24 h。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。在人体2 h内静注130 mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1 μg/ml。静注结束时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48 h内45%经尿排出，d 11经尿排出57%。粪排泄率很低，11 d后仅达5%〔5〕。
1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床试验，对多种给药方法进行评价，共125例患者参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同，L-OHP＞45 mg/m2时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临床研究中同时初步观察了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部分缓解(PR)。Ⅱ期临床的推荐剂量为130～135 mg/m2，短时静滴，每3周重复。
2.2 Ⅱ、Ⅲ期临床试验 自1957年以来，5-Fu一直是对晚期大肠癌最有效的药物，为此研制出多种5-Fu的衍生物及增强剂，变换给药方式，选择不同的联合方案，这样虽对晚期大肠癌的疗效有一定提高，但仍有相当的距离。临床前研究表明，L-OHP对DDP耐药的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中L-OHP与5-Fu有协同作用，在Ⅰ期试用中1例结肠癌患者获PR，为此L-OHP的Ⅱ期临床重点观察L-OHP对晚期大肠癌的疗效。共139例组织学证实的晚期大肠癌入组，均为5-Fu治疗后进展者，采用L-OHP130 mg/m2，2 h静滴，有效率达10%〔6〕。提示L-OHP与5-Fu无交叉耐药性。
在Ⅱ期临床多中心联合用药研究中，L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙(FA)联合用药共治疗437例患者，其中大部分是化疗后进展者。结果表明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用，缓解率31%～53%，其中3.5%～5.8%达完全缓解(CR)。其中86例患者化疗后行转移灶手术切除，52例有可能治愈。De gramont等〔7〕采用L-OHP 100 mg/m2，d 1静点，5-Fu1.5～2 g/m2，24 h输注，加FA 500 mg/m2，每2周连用2 d，治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者，结果获得1例CR和20例PR，有效率达46%。值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR(45%)。中位无进展生存期7月，中位生存期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗作用及与5-Fu/FA的协同作用。Garufi等〔8〕采用L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价者24例，其中7例获PR(29.2%)，缓解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的加入，可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调节作用。Levi等〔9〕从1993年7月～1994年5月在欧洲8个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌98例，每周期用L-OHP100 mg/m2和FA 1 200 mg/m2，5-Fu剂量每周期增至2800～3 400 mg，并按照时间调整给药方案，64例(65.3%)有效，其中CR4例。12例(12%)术后发现肿块消失，86%已存活1年以上。Giacchetti等〔10〕用上述3种药物按时间调整给药治疗253例不能切除的转移性大肠癌，其中115例预先接受过化疗，63例(其中20例为二线化疗，36例获PR，7例获CR，有效率68%)化疗后行手术治疗，完全切除43例(68%)，部分切除4例(6%)，未能切除16例(25%)。术后7例未发现肿瘤，20例切缘无肿瘤，预计中位生存超过37个月。这一高手术率(63/253，25%)和切除率(43/253，16%)进一步证实该方案对转移性大肠癌有效，中位生存期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。
Bertheault C等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA，13例初治。结果2例获CR，21例PR，缓解率达46.0%。
3 不良反应
3.1 神经系统毒性 可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性，主要表现为感觉异常和/或肢端麻木，在单药或联合用药中发生率为82%，50%为暂时性，19%为持续性，12%引起功能障碍。毒性反应症状通常与用药剂量相关。用药量达135 mg/m2时发生率为54%，150～175mg/m2为80%，200 mg/m2时为100%。随着疗程增加，症状也会加重。与神经毒性有关的其他症状，如咽喉部感觉异常或痉挛也有发生，但能自行消退。寒冷可诱发或加重神经毒性〔12〕。
3.2 消化系统毒性 尽管常规已应用镇吐药预防治疗，恶心呕吐仍较常见〔13〕，发生率为64.9%，Ⅲ和Ⅳ度毒性为10.7%；腹泻发生率30.4%，Ⅲ和Ⅳ度为4.0%。粘膜炎为6%。
3.3 血液系统毒性 单药使用引起的骨髓毒性少见。血红蛋白下降为22.4%，Ⅲ和Ⅳ度为1.8%；白细胞减少发生率为11.0%，Ⅲ和Ⅳ度为0.4%；中性粒细胞下降为9.4%，Ⅲ和Ⅳ度为0.8%；血小板减少为11.1%，Ⅲ和Ⅳ度为1.9%。
3.4 耳毒性 具有微弱的潜在耳毒性，远较DDP为轻〔14〕。
3.5 其他 皮肤毒性发生率1.6%，发热3.6%，注射过程中不适昏厥为1%，轻微肝功异常26%，未见肾功异常。
4 讨论
40年来，对晚期大肠癌5-Fu是最有效的药物，5-Fu+FA提高了有效率，但对生存期的改善似不理想；此外，对5-Fu为基础方案抗拒者，尤其缺少有效药物。第三代铂类化合物L-OHP与DDP抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，对晚期大肠癌，尤其是对5-Fu耐药者，L-OHP单药或与5-Fu联合使用均显示出令人鼓舞的疗效。此外，本品对卵巢癌有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效，无明显肾毒性，耳毒性极微，血液学毒性较轻，因此，值得在临床上进一步扩大研究。
参考文献
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