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应用左旋多巴(L-Dopa)纠正帕金森病(Parkinson's disease, PD)患者脑内多巴胺递质不足是目前PD治疗的主要措施之一。通过合用外周多巴脱羧酶抑制剂(dopadecarboxylase inhibitor, DDC-I)大大改善了L-Dopa的疗效。然而复方多巴(L-Dopa/DDC-I)使用数年之后，疗效常逐渐下降，并且多数PD患者常伴发出现“剂末”现象、“开关”现象、不自主运动障碍等严重并发症，因而晚期PD的治疗成为临床治疗的难题。研究表明，儿茶酚-氧位-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)是体内多巴的重要代谢酶之一，第二代COMT抑制剂(catechol-O-methyltransferase inhibitor, COMT-I)通过抑制脑外和(或)脑内的COMT活性，提高L-Dopa的生物利用度，能显著改善L-Dopa的疗效〔1，2〕。近来第二代COMT-I制剂中的托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)开始应用于临床，我们就COMT-I类药物的研究和应用现状做一介绍。
一、临床药理学
1.药理学：托卡朋系第二代COMT-I制剂，口服吸收快，生物利用度约60%，给药后约2小时达血浆峰值浓度，血浆半衰期约2小时，易透过血脑屏障进入脑内。研究表明，治疗量的托卡朋可使红细胞内的COMT活性抑制达80%～90%以上，使3-氧甲基多巴(3-O-metheldopa,3-OMD)的生成减少约90%，L-Dopa的生物利用度〔用area under plasma concentration-time curve(AUC)值表示〕增加约2倍，半衰期延长约2倍〔3〕。
恩他卡朋亦是第二代COMT-I制剂，口服给药吸收快，AUC值为29%～46%，给药后0.4～0.9小时达血浆峰值浓度。体内分布呈双相性曲线，起始相半衰期为0.3小时，终末相半衰期为1.6～3.4小时，不易透过血脑屏障，故无中枢活性。恩他卡朋对人体可溶性COMT的活性抑制呈剂量依赖性递增，200 mg时最大抑制作用在40%～60%之间，可使L-Dopa的AUC值提高30%，3-OMD的生成减少约60%〔3，4〕。
L-Dopa单用时，在外周血可被多巴脱羧酶(dopadecarboxylase, DDC)和COMT代谢分解；与DDC-I合用时，可大大减少外周L-Dopa的分解，使L-Dopa的外周副作用明显减少而疗效显著提高。但L-Dopa的脱羧作用被抑制后，L-Dopa可能更多地转向COMT催化途径，分解形成3-OMD〔3〕。研究发现，COMT与DDC在L-Dopa的代谢中具有同等重要的作用，与L-Dopa/DDC-I合用时，COMT-I可显著抑制外周COMT的活性，抑制L-Dopa分解为3-OMD；亦使L-Dopa的AUC值增高约2倍，半衰期延长约1～2倍，而血浆最大浓度无明显变化〔5〕。此外，具有中枢活性的COMT-I(如托卡朋)尚可阻断脑内COMT引起的L-Dopa和多巴胺分解，有助于进一步增强脑内L-Dopa的作用，但并不影响脑内L-Dopa的脱羧基作用。
大多数的PD患者随多巴治疗时间的延长而日渐出现反应性的症状波动，其部分原因可能与L-Dopa的血药浓度不稳和半衰期缩短有关。COMT-I通过改善L-Dopa的药动学，可更有效地维持L-Dopa血药浓度的稳定，延长其半衰期和有效作用时间，因而可部分消除晚期PD患者的反应性症状波动〔5〕。
2.药物相互作用：动物实验和临床研究提示，托卡朋和恩他卡朋影响阿朴吗啡、甲基多巴、异丙肾上腺素和肾上腺素等药物的代谢，如果需与之合用，上述药物均应减量。除阿朴吗啡外，托卡朋和恩他卡朋与B类单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase B inhibitor, MAOI-B)、左旋多巴控释片卡比多巴(帕金宁，L-Dopa/Carbidopa)或左旋多巴-苄丝肼(美多巴，L-Dopa/Berserazide)等抗PD药物之间无明显的药效学上的相互拮抗。但不宜与A类单胺氧化酶抑制剂合用〔3〕。
3.副作用：托卡朋和恩他卡朋的副作用相似，主要是多巴胺能性的副作用，包括运动障碍、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、体位性低血压等，此类副反应多可通过减少多巴用量而减轻或消失。此外，尚可见非多巴胺能性副作用，包括腹泻、便秘、腹痛、头痛、尿色异常等。腹泻是较常见且需处理的副作用，绝大多数副作用随患者的逐步耐受而减轻或消失〔2，3，6〕。
二、临床试验研究
1.托卡朋：美、欧等多剂量(分别为50、200、400 mg，每天3次)Ⅱ期临床研究表明，其与美多巴(或帕金宁)联合治疗可使伴有症状波动患者(200 mg剂量组)，治疗第6周时的平均“关期”时间减少39%，平均“开期”时间增加43%，患者的其他症状亦显著改善〔3，7〕。L-Dopa每天用量平均减少30%～40%。不伴有症状波动的患者(200 mg剂量组)中，帕金森病病情统一评分(unified Parkinson's disease rating scale, UPDRS)和日常生活能力评分(ability of daily life, ADL)亦显著下降。结果提示，托卡朋对伴有或不伴有症状波动的PD患者均有显著的疗效。
Ⅲ期临床交叉对照研究表明，100 mg和200 mg剂量组中ADL评分均显著下降，改善最明显者是200 mg剂量组〔8〕。两个剂量组患者的UPDRS运动评分亦显著下降，其每天L-Dopa用量均显著减少，200 mg剂量组更显著。资料提示，托卡朋可显著改善L-Dopa的疗效，减少每天患者的L-Dopa用量，但对精神症状的改善作用不明显。多数研究提示，托卡朋最有效剂量为200 mg，每天3次。
2.恩他卡朋：Ⅱ期临床研究表明，它是一种高选择性的外周COMT-I。与L-Dopa合用时，可明显改善伴有和不伴有症状波动患者的症状，尤其适合于晚期伴发有症状波动的PD患者〔3，4〕。Ⅲ期临床研究显示，恩他卡朋可使伴有症状波动患者的“开期”延长1小时以上，而“关期”亦减少达1个多小时〔9〕。在L-Dopa治疗试验中，单剂1次200 mg给药后，可增加“开期”30～60分钟。由于恩他卡朋的半衰期短于托卡朋，故恩他卡朋的给药次数应多于托卡朋，目前多数学者建议恩他卡朋需与每剂L-Dopa同服。多数研究提示，恩他卡朋最佳有效量为200 mg，每天3次或4次。
三、临床应用
1.托卡朋：Limousin等〔10〕筛选了10例美多巴治疗伴有症状波动的患者，分别给予200、400 mg托卡朋和安慰剂治疗。结果发现，200 mg组和400 mg组PD患者的L-Dopa平均生物利用度分别增加58%和81%，血浆半衰期分别延长64%和78%，平均“开期”延长61.7分钟和72.2分钟。Davis等〔11〕进行了一项双盲、安慰剂对照的交叉性研究，患者均长期采用帕金宁加丙炔苯丙胺治疗，所有患者均伴有可预知的“剂末”现象，无“开关”现象。他们用50～800 mg 8个不同剂量随机单次给药，6小时后检查患者运动症状改善情况。结果发现，单剂400 mg和800 mg可显著延长PD患者对L-Dopa治疗的反应性，运动症状显著改善。结果提示，托卡朋可作为伴有症状波动患者L-Dopa治疗的有效辅助药。
Kurth等〔12〕研究了151例伴有运动症状波动的PD患者对托卡朋治疗的有效性。患者均系帕金宁治疗者，治疗剂量为50、200及400 mg，每天3次。治疗的第1天和第42天对患者进行UPDRS评分、“开关”现象和运动障碍症状分析。与对照组相比，各治疗剂量的托卡朋均可使“关期”平均减少40%，“开期”平均延长25%。200 mg和400 mg剂量组帕金宁的平均给药次数每天减少1.5次，50 mg组无显著变化。而3个治疗组的每天L-Dopa用量均明显减少，减少最多的是200 mg组。患者对托卡朋耐受性良好，通过减少帕金宁用量，患者出现的多巴胺能副作用多可减少或消失。
2.恩他卡朋：KaaKKola等〔13〕研究了恩他卡朋与标准剂、控释剂多巴合用时对L-Dopa的疗效和药动学影响。12例患者中，6例长期采用标准剂L-Dopa/Carbidopa治疗，另6例长期采用控释剂L-Dopa/Carbidopa治疗，其中9例合用丙炔苯丙胺治疗，恩他卡朋治疗期间上述药物的使用无改变。L-Dopa/Carbidopa剂量分别为200 mg和50 mg，每天3或4次，恩他卡朋的剂量为200 mg，每天3或4次。结果发现，恩他卡朋可明显改善标准剂和控释剂多巴治疗失败者的症状，控释剂组疗效略优于标准剂组。标准剂组患者的“开期”出现较控释剂组早，两组“开期”均延长约1小时，两组L-Dopa AUC值分别提高33%和26%，标准剂组的最大血药浓度略有下降，控释剂组的最大血药浓度则略有上升，血浆3-OMD AUC值下降30%～40%。提示恩他卡朋与标准剂或控释剂多巴合用时，均可有效地改善L-Dopa的疗效。
Lyytinen等〔14〕对MAOI-B(司来吉兰，Selegiline)、COMT-I和L-Dopa联合治疗PD进行了临床研究。他们筛选了13例应用L-Dopa/Benserazide治疗的患者，给予Selegiline 10 mg,每天1次；恩他卡朋200 mg，每天3或4次。结果发现，恩他卡朋与Selegiline合用组的疗效较其与安慰剂合用组更显著，提示恩他卡朋与MAOI-B类制剂合用有协同作用。他们认为，恩他卡朋与复方多巴、Selegiline合用是安全和有效的。
四、小结
综上所述，第二代COMT-I是一类高效、低毒、高选择性COMT抑制剂。与L-Dopa合用时，既可增强L-Dopa的疗效，又可减少PD患者的部分并发症。有人建议用COMT-I+L-Dopa/DDC-I三联疗法取代目前常用的L-Dopa/DDC-I二联疗法〔3〕。我们认为，至少在伴有运动症状波动的PD患者中可以优先考虑采用上述三联疗法。COMT-I类药物的合理用药剂量、给药方案及其确切的疗效等将有待于临床进一步应用和总结。
参考文献
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