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特发性中枢性性早熟(ICPP)是儿科常见的一种内分泌 疾病，多见于女性(80%以上)。本研究研究有氧运动对ICPP女 孩〔接受与未接受促性腺素释放激素类似物(GnRH-A)治疗〕生长及其促生长素轴功能的 影响，探讨运动作为ICPP女孩治疗或辅助治疗，在改善ICPP女孩成年身高上的意义。
一、对象和方法
1.对象：来源于本院儿科内分泌专科门诊的ICPP女孩22例，诊断标准见前文〔1〕。 发病 年龄(6.5±1.4)岁。治疗开始时年龄(8.2±0.9)岁，骨龄(10.9±0.9)岁，乳房为Tanner Ⅲ 期20例，Ⅳ期2例。按治疗方法不同分为两组：A组9例，单 纯运动治疗(5.1±1.6)个月，采用治疗前后自身对照(纵向)研究，不给任何药物干预性发育 ；B组13例，均已接受1年以上、〔(20.5±8.9)个月〕的GnRH-A治疗，根据运动与否分为运 动组7 例和非运动组6例，采用运动组和非运动组横向对比研究，其中，运动组开始GnRH-A治疗的 同时以运动辅助治疗，运动组与非运动组治疗开始时的年龄、骨龄、生长速度以及GnRH-A 治疗时间等差异均无显著性。以年龄相匹配、青春前期的健康女孩15例作为正常青春前期血 生化 指标对照，以402例小学女生7年身高纵向追踪结果为广州正常女孩生长速度和高峰生长速度 (PHV)对照。
2.方法：(1)运动方案：有氧运动处方由广东省体育科学研究 所协助设计，根据心率与最大耗氧量(VO2max)的关系〔2〕设计，运动强度为中等( 50%～60% VO2max)，此强度运动可刺激垂体促生长素分泌 〔3〕。运动方式为跳绳，每天1次，时间30分钟，于饭 前进行，要求运动时心率达到140～160次/分，饮食如常。(2)GnRH-A用法：首剂80 μg/kg ，2周后重复注射1次，以后50～60 μg/kg，每4周注射1次。(3)监测指标：①生长发 育指标：A组、B组每1～2个月检查身高、体重和性征；A组运动前、后和B组每4～6个月检查 骨龄、阴道上皮成熟指数(MI)，B组每4～6个月作盆腔B超检查。②生化指标：A、B组治疗前 后血FSH、LH、E2浓度测定(放免法，美国DPC公司)；A组运动前、后和B组GnRH-A治疗后 测定空腹血清骨钙素(OC)(放免法，北京东亚公司)、胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)〔放 免法，Biosource Europe S.A.(Belgium)〕、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)〔D iagnostic Systems Laboratories kits, Webster Tx(USA)〕浓度。对照组血测定OC、IG F-Ⅰ和IGFBP-3 浓度作 为青春前期对照。(4)生长指标的参数分析 指标：身高、生长速度和预测成年身高用标准差分值(SDS)标化〔SDS=(实际值-正常同龄儿 均值)/正常同龄儿标准差〕。身高 标准使用1985年九市城区生长资料，生长速度使用广州市四所小学女生1993～1999年个体追 踪的混合纵向生长速度资料(402例，待发表资料)，其中6～8岁平均生长速度作为青春前期 生长速度对照(290例)，已有初潮女生的平均身高突增峰速(PHV)(139例)作为青春期PHV对照 。(5)骨龄的判 断采用中国人骨龄评分法〔1〕。(6)成年身高的预测采用贝利-皮诺(BP)法〔1 〕。(7)遗传靶身高的计算公式：遗传靶身高=(父亲身高+母亲身高-13 cm)/2。
3.统计学处理：数据以±s表 示，结果的比较用配对t检验。
二、结果
1.对 照资 料：女 孩青春前期生长速度为 (5.96±1.03) cm/年，青春期PHV为(8.43±1.00)cm/年；对照组空腹血清OC、IGF-Ⅰ和IGFBP3的浓度分别 为(13.0±4.1)、(189.1±53.4)和(3 937.5±349.2)μg/L，IGFBP3/IGF -Ⅰ值为(23.6±6.2)。
2.A组：本组单纯以运动治疗后，性征发育、骨龄未受抑制，MI、血FSH、LH、E2水平和盆 腔B超显示子宫、卵巢和卵泡大小仍处于青春期水平。
本组运动前已处于PHV，生长速度(8.0±2.2)cm/年与对照组PHV相比，差异无显著性；运动 后生长速度为(9.7±0.7)cm/年较运动前显著加快，并显著超过对照组PHV水平( P＞0.001，t检验)；运动后按骨龄的生 长速度SDS(GVSDSBA)(2.11±0.44)较运动前(1.04±1.5 6)显著增加(P＜0.5 0)；运动后按年龄的身高SDS(HtSDSCA)较运动前显著增加(1.21±1.14与0.83±1.00, P=0.01)。
本组运动前血OC(20.6±5.2)μg/L已显著高于青春前期对照(P＜0.001)，运动后(25.8±4.1)μg/L更较运动前显著增加(P＜0.50)；运动前血IGF-Ⅰ水平(424.7±97.0)μg/L显著高于青春前期对 照( P＜0.001)，运动后(507.0±112.6)μg/L较运动前显著 增加(P＜0.05)；运动前血IGFBP-3(5 504 .6±758.9)μg/L 显著高于青春前期对照 (P＜0.001)，但运动后(4 882.4±397.7)μg/L较运动前显著降低(P＜0.05)；运动前血IGFBP-3/IGF-Ⅰ(13.6±3.6)显著低于青春前 期对照(P＜0.01)，运动后(10.0±2.2)更显著降低(P＜0.01)。
3.B组：GnRH-A治疗后，运动组和非运动组性征均明显减退，乳房缩小，腺结变软，骨龄显 著抑制，阴道上皮成熟指数、血FSH、LH、E2回复至青春期前水平，盆腔B超显示卵巢容积 和卵泡大小 也回复至青春期前状态 〔卵巢容积从治疗前的(1.92±0.94)ml 缩小至治疗后的(0.85±0.32)ml；治疗前最大卵泡直径(6.6±1.5)mm，治疗后除3例3 mm外 ，其余均未在超声下见到卵泡〕。按骨龄的身高SDS(HtSDSBA)均较GnRH-A治疗前 显著增加；预测成年身高(PHt)及按遗传靶身高的预测成年身高SDS(PHtSDSTht)均 较GnRH-A治疗前有显著改善；运动组与非运动组GnRH-A治疗前后BMI差异均无显著性。GnR H-A治疗前，运动组和非运动组均已呈现高峰生长速度，与广州市女孩平均PHV无差异。GnR H-A治疗后，运动组与非运动组的生长速度均较治 疗前显著减 慢 ，运动组生长速度的下降程度(-1.93±1.76)cm/年显著低于非运动组(-3.91±1.32) cm/年(P＜0.05)。GnRH-A治疗后，运动组HA/BA(0.91±0.0 79)较GnRH-A治疗前(0.86±0.055) 显著增加 (P＜0.05)，非运动组HA/BA则与治疗前无显著差异；运动组每年按遗传靶 身 高的预测成年身高 SDS增加(ΔPHtSDSTHt)(0.61±0.29) 显著超过非 运动组 (0.22±0.21)(P=0.019)。
GnRH-A治疗后，运动组与非运动组血OC均与青春前期对照组无差异，但运动组血OC浓度(14 .9±2.8)μg/L显著高于非运动组(11.0±2.7)μg/L(P＜0.0 5)；运动组血IGF-Ⅰ水平(499.8±129.2)μg/L 较非运动组 (415.8±107. 8)μg/L有增高趋 势，但差异无显著性；运动组血IGFBP-3水平(4 914.9±789.7)μg/L和IG FBP-3/IGFBP-1比值(10.2±2.4)显著低于非运动组〔(5973.4±926.4)μg/L,15.1±3.9〕 (P＜0.05)。
三、讨论
青春期的生长与最终成年身高密切相关。ICPP女孩的性腺轴功能发动提前，骨龄超越年龄， 骨骺提前融合而过早停止 生长是使成年身高受损的主要原因。以改善最终成年身高为主要目的的ICPP女孩的治疗，在 抑制性腺功能的同时，应不抑制生长甚至能促进生长才能最大程度地达到促进生长/成熟的 正平衡。
运动后血促生长素升高已成为诊断垂体分泌促生长素能力的生理激发手段，并已肯定是经胆 碱能通路抑制下丘脑生长抑素的分泌从而使垂体促生长素的分泌增加，是机体对运动时能量 急需的代谢应答，以促进机体储存能量的释放和利用。短时运动后血促生长素升高可伴经由 促生长素依赖性途径的血IGF-1水平的升高。经常性的运动能使肝脏依赖于垂体促生长素的 IGF-ⅠmRNA的表达增加，也可直接使非依赖于垂体促生长素的局部(肌肉)IGF-ⅠmRNA的表 达增加。
本研究显示，经常性的有氧运动引致了促生长素轴产生有利于生长的改变，对性腺发育受抑 和不受抑状态的ICPP女孩均产生了有效的促生长效应。
运动后血促生长素水平升高是明确的事实。促生长素的生理效应大部分靠IGF-Ⅰ介导。血 促生长素浓度短时升高后3～9小时，肝脏IGF-ⅠmRNA的表达即显著增加，8～12小时血IGF -Ⅰ水平显著升高。IGF-Ⅰ半衰期＞12小时，血中浓度稳定，因而一次血标本测定值能较 好反映促生长素轴的增强效应。因此，本研究中运动后血IGF-Ⅰ水平的升高可视作是运动 引发促生长素分泌增加的结果。此外，本研究中跳绳的运动方式由于对下肢骨胳直接的机械 刺激，还可能经不依赖于垂体促生长素的途径(局部机械刺激)诱导局部IGF-Ⅰ的分泌，通 过自分泌或旁分泌的方式进一步促进ICPP女孩的生长。
血IGFBP-3也依赖于促生长素，在肝脏合成。因此，短时运动后血IGFBP-3水平增加，与IG F-Ⅰ的变化平行。而本研究结果显示，经常性的有氧运动却使血IGFBP-3和IGFBP-3/IGF -Ⅰ比值下降，可能是IGFBP-3的降解增加而使得游离的IGF-Ⅰ增加。
国内外十余年来的观察发现，ICPP患者在GnRH-A治疗后性成熟受抑的同时，伴有促生长素 轴功能的受抑，即促生长素-IGF-Ⅰ的分泌下降伴生长减速。此现象被认为与GnRH-A治疗 中性腺被有力抑制后E2降低至青春前期水平，使促生长素轴失去了E2对它的正诱导有关 。生长减速严重者可使生长/成熟不能达到正平衡而不能实现改善最终成年身高的目的，因 而有使用促生长素和GnRH-A联合治疗来改善身高增长。
本研究运动干预的结果显示，GnRH-A治疗后，运动组和非运动组性征、骨龄进展均较GnRH -A注射前明显抑制，但生长速度亦较治疗前显著下降。然而，运动组生长速度的下降程度 显著低于非运动组，运动组GnRH-A治疗后每年按遗传靶身高的预测成年身高SDS增长(ΔP HtSDSTht)显著高于非运动组。运动组的OC水平显著高于非运动组。所有这些，均显 示了经GnRH-A治疗后ICPP女孩运动组较非运动组具明显的生长优势，即运动在一定程度上 克服和减少了因GnRH-A所致的生长减速，与GnRH-A抑制成熟作用一起协同促进了ICPP女孩 生长/成熟的正平衡。
可见，无论是在性腺受抑或不受抑的情况下，经常的有氧运动均可使促生长素轴产生有利于 促生长的改变。这些改变是因运动后代谢的改变所介导的，是促生长素轴对代谢的应答，而 非对生长的应答。由于处生长中的个体促生长素轴对代谢和生长呈双重调控作用，而在平衡 营养时，此代谢的应答就能转变为促生长效应，使经常的有氧运动有助于促进ICPP女孩呈生 长/成熟正平衡。
参 考 文 献
1，杜敏联， 马华梅， 陈雪琼. 促性腺素释放激素 类似物对特发性中枢性性早熟女孩生长和预测成年身高的影响. 中华内分泌代谢杂志， 200 0，16：277-280.
2，Gilman MB. The use of heart rate to monitor t he intensity of endurance training. Sports Med, 1996,21:73-79.
3，Viru A. Plasma hormone and physical exercise. Int J Sp orts Med, 1992,13:201-206.