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炎症性肠病（Inflammatory bowel disease ,IBD）的病因与发病机制至今尚不清楚，可能与机体免疫反应异常有关，通过近年研究，人们已逐渐认识到细胞因子与IBD密切相关，细胞因子是指机体的免疫细胞、非免疫细胞合成和分泌的一组具有广泛生物学活性的小分子多肽，它们调节多种细胞的生理功能，在免疫系统中起着非常重要的调控作用。据其在炎症过程中所起的作用不同，细胞因子可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子，它们之间的比例失衡导致肠道免疫调节机能障碍，引起IBD或使IBD反复发作。现就抗炎性细胞因子在IBD发病中的作用作一综述，以利进一步认识IBD的发病机制。
白细胞介素家族成员众多，其中主要以抗炎症方式起作用的白介素类细胞因子主要有：白细胞介素1受体抗体(Interleukin-1 Receptor Antagonist，IL-1ra)，白细胞介素4(Interleukin-4，IL-4)，白细胞介素10(Interleukin-10，IL-10)，白细胞介素13（Interleukin-13，IL-13)。
1 IL-1ra
Arend等［1］发现在细胞培养上清和体液中有抑制IL-1 活性物质。1985年命名为IL-1ra。1990年Eisenberg等［2］通过分子克隆技术分析IL-1ra 基因长1.8 kb，有编码177个氨基酸的开放阅读框架，成熟的IL-1ra 蛋白有152个氨基酸，还有一个25个氨基酸的先导序列，与IL-1β有26%～30%同源性，与IL-1α有19%同源性，基因结构与IL-1 相似。在疾病状态下，许多组织如滑膜、皮肤组织中的巨噬细胞都可产生IL-1ra［1］。人的正常皮肤，培养的角质细胞及单核细胞皆有IL-1ra mRNA表达。IL-1在体内外有广泛的生物学活性，IL-1ra 与IL-1受体结合后，本身无激动作用，但可消除或减轻IL-1的生物效应，从而影响机体的病理生理过程。IL-1和IL-1ra之间平衡决定IL-1在炎症过程中的作用。Isaacs等［3］用RT-PCR法检测小肠活检组织中IL-1ra mRNA，发现IBD患者急性期与炎症缓解期相比，IL-1ra mRNA表达降低。Ferretti等［4］用抗IL-1ra 剂中和内生的IL-1ra ，可延长和加剧急性小肠炎症反应和引起炎症慢性化。Casini-Raggi等［5］用特异性非交叉放免和ELISA法测IBD患者和正常对照组新鲜离体小肠粘膜细胞、小肠活检组织中的IL-1、IL-1ra，发现IBD患者IL-1ra /IL-1比值显著下降(P＜0.01), IL-1ra /IL-1比值与疾病的严重程度密切相关(r=-0.7846,P＜0.001)。而自限性结肠炎患者IL-1ra /IL-1比值不下降。IBD患者IL-1ra 降低与其炎症反应长期存在有关，IL-1ra /IL-1比失衡是慢性炎症疾病（包括IBD）的重要发病机制，Thomas等［6］研究认为IL-1ra 能明显改善醋酸诱导的大鼠结肠炎，抑制中性粒细胞的游走和肠坏死。对大鼠结肠中注射福尔马林和免疫复合物所致的结肠炎，IL-1ra 能减轻其炎症和组织损伤。总之，内生性IL-1ra 不足，IL-1ra /IL-1失调，可能是慢性炎症，特别是IBD的重要病因。
2 IL-4
1982年［1］首次发现IL-4。IL-4是由活化的Th2细胞和肥大细胞产生的一种细胞因子，在TH1和TH2两个亚群之间的相互作用，对Th2类细胞因子的产生和对淋巴细胞及巨噬细胞发挥免疫调节作用。Hart等［7～10］研究认为IL-4能阻滞抗体依赖性细胞毒性作用，抑制IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α），前列腺素E2（PGE2），IL-6、IL-8及一氧化氮的产生。另有学者［11］研究认为IL-4能诱导人单核细胞产生IL-1ra，B细胞产生IgG1和IgE，抑制IL-2诱导产生的淋巴活性杀伤细胞。Corcoran等［12］认为IL-4能抑制小肠胶原酶和IV型胶原酶的分泌，减弱由巨噬细胞诱导的特异性细胞基质的降解。1992年Hiester等［13］用BDF1小鼠腹腔渗出的巨噬细胞，在Boydend小室中测定细胞因子的趋化活性，发现小鼠IL-4对巨噬细胞是一种强有力趋化剂。在免疫炎症时，抗原活化的T细胞分泌IL-4，以炎症发生为中心的外周形成趋化梯度，用IL-4能增加血液和淋巴循环中单核细胞表达CR3，促进巨噬细胞粘附到血管内皮上，然后逸出血管沿趋化梯度移动。Beckmann等［14］研究表明，IL-4可抑制巨噬细胞游走，作为IL-8的抑制因素，可引起巨噬细胞聚集，说明IL-4在控制和消除组织炎症反应中发挥重要作用，IL-4通过靶细胞表面特异性的高亲和力IL-4受体而发挥生物学作用。Seheriber等［15］研究显示，IL-4对取自IBD的单核细胞的免疫调节作用明显减弱，其抑制IL-1，TNF-α，超氧化物阴离子产生的能力减弱，使IL-1ra/IL-1比值升高能力也异常。他们提出：IBD患者IL-4调节作用减弱的一个重要机制是患者单核细胞表达的IL-4受体减少。
3 IL-10
IBD患者血清中IL-10的具体来源迄今仍不清楚。Del-prete等［16］认为IL-10由不同细胞产生，人IL-10主要由CD+4细胞分泌，大多数Th1、Th2、Th0细胞克隆也产生相当多的IL-10。另些学者［17～19］认为CD+8细胞、IBD患者周围单核细胞、小肠粘膜细胞都可分泌IL-10。Fiorentino等［20］在体外研究显示IL-10通过抑制巨噬细胞和T细胞功能在调节免疫反应中发挥重要作用。De Wall Malefyt等［21］认为IL-10多相活性表现在对特殊抗原T细胞增生抑制和下调单核巨噬细胞产生的Ⅱ类MHC分子表达。有些学者［17，22，23］研究发现IL-10能抑制TNF-α、IFN-r、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8的mRNA和蛋白质表达。Kucharzik等［24］研究发现，活动性溃疡性结肠炎(UC)和克隆病(CD)患者与健康人对照，IL-10浓度显著升高，相反在UC和CD患者缓解期与健康人相比无明显升高，UC和CD之间IL-10浓度无统计学意义。认为IL-10与IBD的活动性有关，进一步研究发现，类固醇治疗对IL-10浓度似乎无影响。在活动性IBD患者接受类固醇治疗过程中，检查IL-10每天的变化量，发现所有患者的IL-10量升高，疾病缓解后IL-10量下降，接受类固醇治疗抑或未用类固醇治疗均无明显不同。Scheriber等［25］认为IL-10在UC和CD之间以及与正常对照组之间均无差异。其研究显示：IL-10使IBD患者对外周血单核细胞和LPMC分泌的IL-1β和TNF-α下降，并诱导IL-1ra产生。在体外试验中，他们向IBD患者的外周血单核细胞和LPMC加入IL-10，发现IL-10能使IBD患者已下降的IL-1ra/IL-1比值恢复正常。因此认为IBD患者IL-10的调节功能是正常的。kühn等［26］通过基因突变将小鼠IL-10基因敲出，结果小鼠诱发慢性结肠炎，这些小鼠显示肠上皮的MHCⅡ类分子的异常表达，提示小肠抗原引起肠道免疫反应失控，从而证实IL-10具有肠道免疫调节作用。Nielsew等［27］研究，IL-10mRNA表达在多数UC患者中下降，在CD患者并不减少，IL-4mRNA表达在CD患者小肠组织中减少。他们认为UC和CD可能存在着不同的免疫作用。
4 IL-13
80年代末在对Th细胞产生的淋巴因子功能研究中，发现Th2细胞克隆产生一种新的活性蛋白P600。1989年Brown等［28］发表了P600全长cDNA序列和氨基酸顺序，人IL-13cDNA单一开放阅读框架编码长132个氨基酸多肽。在1993年Keystone细胞因子专论会上命名为IL-13。Muzio等［29］报道IL-13可诱导人单核细胞和多形核细胞产生IL-1ra，可使IL-1ra转录的半衰期从1.3 h分别延长至4.5 h和12 h。通过RT-PCR检测发现IL-13不仅能调节可溶性IL-1ra的形成，且能诱导细胞内IL-1ra表达。由于IL-1ra是一种炎症拮抗因子，其表达提高就相对抑制了IL-1炎症效果的产生。Minty等［30］报道IL-13在体外能产生强的抑制经脂多糖（LPS）诱导的人外周血单个核细胞（PBMC）所分泌的IL-6，IL-6、IL-1和TNF-α一起对异常感染和免疫有加剧作用，IL-13在4 h内就可抑制经LPS攻击的PBMC培养中的IL-6mRNA积累，它似可直接作用于产生IL-6的单个核细胞。IL-13还能降低经LPS激活的人单核细胞培养物中IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-8的浓度，能促进IL-1ra的产生，提示IL-13的抗炎作用在于全面阻止炎性因子的合成。Mckenzie等［31］将hIL-13加入到有CD+4T细胞存在的高纯度的B细胞培养体系中，发现B细胞产生的IgM、IgG可增加4～12倍。自IL-13命名以来，通过对IL-13生物学功能研究发现，IL-13和IL-4有许多相似功能。二者都主要由Th2亚群细胞产生，hIL-13和hIL-4基因均定位于5号染色体上，IL-13基因在IL-4基因上游50 kb处，在调节单核/巨噬细胞、人B淋巴细胞等方面功能相似，它们之间差异在于对T淋巴细胞功能的调节方面。Zurawski等［32］认为IL-13的作用较IL-4局限，因IL-13对T淋巴细胞和小鼠B淋巴细胞没有作用，表明IL-13在免疫反应中仍是单独起作用的，同时发现IL-13对B淋巴细胞作用在人和鼠不同，可能与T淋巴细胞活化后IL-13的产生早于IL-4，而其分泌的持续时间又长于IL-4有关，认为IL-13可能作用于早期免疫反应。Kuchar-zik等［33］研究发现抗炎性细胞因子IL-4、IL-13和IL-10均能抑制单核细胞分泌IL-1β，且有剂量依赖关系，IL-10能下调活动期IBD患者所有的致炎细胞因子，IL-13、IL-4作用稍弱。而非活动期IBD患者的致炎细胞因子，上述三者均可下调，在对照组用IL-13治疗后，TNF-α，IL-6也可下降。
5 结语
细胞因子在IBD发病中的作用已日益受到重视，而UC和CD可能存在不同的发病机制［34］，CD可能以选择性激活Th1淋巴细胞为主，而UC则以选择性激活Th2淋巴细胞为主。因此，细胞因子的变化在两病之间并非相同。IBD发病可能是由多种始发的、持续存在的刺激因素引起肠道粘膜的T辅助细胞亚群的平衡及促炎症性细胞因子与抗炎症性细胞因子的平衡均被破坏，导致机体组织损伤，从而产生一系列的临床症状。在众多细胞因子构成的免疫调节网络中，抗炎症性细胞因子可能通过下调 IBD患者致炎性细胞因子浓度而间接发挥抗炎效应。至于抗炎症性细胞因子之间如何影响，抗炎的关键因子及应用抗炎症性细胞因子于临床治疗等，尚待进一步研究。
作者简介：张友才，男，32岁，硕士研究生，主治医师；武汉，湖北医科大学附属第二医院消化内科（430071）
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