点击显示 收起
经过40多年的发展，临床同种器官移植已经成为治疗末期肾脏功能衰竭的有效方法，随着肾脏成功率的提高，出现了供体器官短缺的现象。英国1995年共施行了1800例肾脏移植手术，而实际需要移植的病人多达5000人以上，每年都有许多病人由于没有获得合适的器官而死亡。解决这个问题的方法是增加器官的来源，可以从脑死亡以外的供体获得器官，但技术上的可行性及社会的接受程度使之难以施行，应用机械或生物工程器官也仅仅处于设想阶段。
目前解决器官短缺的最有效方法是应用从合适动物供体获得的异种移植物。灵长类器官移植到人的研究工作从本世纪60年代就已经开始了，虽然灵长类与人的亲缘关系较近，但由于其生长周期长，价格昂贵等原因，使得猪成为了目前异种移植的主要来源，肝脏、心脏和胰腺的移植都获得了初步的成功，但由于较远的种系间关系，人对猪的器官会发生强烈的排斥反应。
1 超急异种移植物排斥反应（HAR）
1.1概述 HAR通常在移植器官血管再通后数分钟内发生，以间质血和弥漫性血栓形成的特征。HAR一旦发生会不可逆地在数分钟到数小时内导致移植失败。HAR的发生反映了受体与供体在种生活费发生上较远的关系，两者被称为不协调的物种，如猪和人[1]。但种系关系并不是唯一的决定因素，例如狒狒和人是协调的物种，如果血型没有相配，狒狒的器官在人体内也会发生HAR；另外，不同的器官对HAR的易感染程度也不一致，肝脏和肺脏较不容易发生HAR。目前研究认为，人类或灵长类对猪的器官发生HAR主要基于以现两个原因：⑴受体的异种反应性自然抗体（XNA）与移植物血管内皮细胞（EC）上的抗原相结合；⑵与受体补体系统不相容的移植物产生的补体调节蛋白人去了对补体激活过程的调控作用。
1.2 异种反应性自然抗体存在于人体内与猪内皮细胞表面异种抗原发性特异性结合的抗体被称为异种反应性抗体，它是预先存在于体内而不需受体对异源性抗原致敏产生的抗体。XNA发现于1984年[2]，它可以与胃肠道细菌表面的LPS及其它细胞壁成分结合，发挥抗感染作用，后来发现在人的异种排斥反应中起重要作用。80%的人类XNA所识别猪的抗原是同一种结构——Galα-3Gal。合成Galα-3Gal需要α1，3乳糖转移酶来催化，这种酶存在于所有低等哺乳动物和美洲的猴子细胞中，而人类、猿及欧亚非洲猴子的细胞不表达α1，3乳糖转移酶及相应的糖，因而会存在针对这种糖的抗体。Good等[3]首先证明了Galα-3Gal在异种排斥反应中的重要性，他发现人抗猪细胞的特异性血清可被纯化的乳糖所阻断，例如Galα-3Gal在异种排斥反应中的重要性，他发现人抗猪细胞的特异性血清可被纯化的乳糖所阻断，例如Galα-3Gal，但其他糖类却没有这个作用。Sandrin[4]进一步证明转染α1，3乳糖酶cDNA的COS细胞表达Galα-3Gal，并在XNA及补体的共同作用下导致细胞损伤。Collins[5]证明去除Galα-3Gal的猪细胞对人的XNA及补体具有抵抗作用。在最初的研究中认为XNA主要由IgG构成，在人体约有1%的IgG是XNA。但随后的研究发现在猪一灵类的移植中，XNA主要是IgM而不是IgG。在异种移植物的排斥中，IgM先于IgG特性的与Galα-3Gal相结合，并可在猪在内皮细胞上激活补体。将大量人的IgG注入接受猪心移植的灵长类动物体内并不能引起HAR，目前认为IgGXNA虽不能在HAR中发挥作用，但它在随后发生的IgG介导的细胞排斥反应中起重要作用。
1.3 补体的作用 目前研究已证明，HAR发生完全依赖于补体的激活，经典途径和替途径都可单独激活并参与异种排斥反应[6]。在一些协调的异种移植动物模型中，如豚鼠-大鼠、猪-狗，补体的激活通过替代途径，不需要XNA的参与；而在猪一灵长类的异种移植中，补体通过经典途径激活，需要XNA的参与。补体激活过程需要一些调节因子的调控，如促衰变因子（DAF）等。但这些内源性的补体调节蛋白具有种属特异性，发生在异种移植内的补体激活反应不受这些异种蛋白的调控，使排斥反应加剧。这表明受体秘史限制的补体调节蛋白与HAR的发生有很大关系，最近的试验表明一旦补体调节蛋白不相容性得以解决，异种移植的存活时间可以明显延长[7]。
1.4 HAR的发病机制 HAR的发病机制与ABO血型不相配合的同种排斥反应相类似。HAR由补体终末成分介导，Brauer[8]发现对豚鼠心脏的HAR不发生于C缺乏的大鼠。膜攻击复合体（MAC）会引起内皮细胞的损伤，血管内容物泄漏及血小板暴露于皮下基质，随后导致血栓的形成。在HAR的早期，补体终末成份的非细胞毒性作用使内皮细胞功能丧失。内皮细胞功能受损的原因这一是细胞形状改变，Cb67与内皮细胞结合导致细胞间的“裂隙”形成，这个“裂隙”直径约5μm，破坏了血管内容物与血管的基质并被激尖。另一个引起AHR的机制可能是内皮细胞表面硫酸乙酰肝素的丧失[9]，硫酸乙酰肝素是一种多糖蛋白聚合物，与许多内皮细胞功能有关，是EC与血管蛋白之间的屏障，具有抗凝、保护EC不受氧化剂及补体损伤的作用。在EC与抗体及补体作用几分钟之内，就有大量的硫酸乙酰肝素从内皮细胞表面丧失，这个过程是C5a介导完成的，其他补体成分没有参与。XNA、补体及内皮细胞的活化使HAR发生，这个过程被称为不依赖蛋白合成的Ⅰ型内皮细胞激活[10]。