新型阿片类药物在病人自控镇痛中应用研究的进展

    长期以来阿片类药在病人自控镇痛（patient controlled analgesia, PCA）中扮演着重要角色，新型阿片类药物舒芬太尼(sufentanil)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)的相继问世，由于其独特的药理特性和药代动力学特征。文献报道[1-4]这三种药已分别用于大手术后病人、特殊病人术后自控镇痛和无痛分娩，并且结合计算机技术实行靶控输注（target-controlled infusion， TCI）PCA ，这为临床PCA领域开辟了新的前景。目前舒芬太尼和瑞芬太尼在国内市场销售以来，就受到国内临床麻醉和镇痛界的广泛青睐。为了促进新型阿片类药物在术后镇痛和分娩镇痛领域更好地的应用，本文结合国内外文献以及新型阿片类药物的药理特性，将其在PCA中的应用情况、作用特点和研究进展介绍如下。

新型阿片类药物PCA临床应用

1. 舒芬太尼PCA临床应用

    舒芬太尼于1970年合成，属于选择性的µ受体激动剂，其镇痛效价是吗啡的1000倍，阿芬太尼的40~50倍。由于脂溶性高（约为芬太尼的2倍），240 min输注后时量相关半衰期（context -sensitive half time，C-ST1/2）为33.9min，而能迅速进入脊髓和其他组织，快速分布半衰期为1~2 min，清除率为12.7ml·kg-1·min-1，消除半衰期约160 min（芬太尼200 min），分布容积是1.7L/kg。舒芬太尼在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织易清除。在脑中只有微量的非特异性结合，所以易于消除，没有持续的镇静作用。

（1）舒芬太尼用于术后PCA

    舒芬太尼镇痛强度约为芬太尼的7~10倍，非常适用于术后镇痛，除静脉给药，还可以注射到硬膜外和鞘内，用于术后PCA取得了良好的效果。林传尧等[5]研究显示在腹部手术后采用等效剂量（1：10）舒芬太尼(1μg/ml)或芬太尼(10μg/ml)配伍氟哌利多(50μg/ml)静脉PCA（PCIA）的镇痛效果相同，但舒芬太尼组的镇静作用明显高于芬太尼组，其PCIA设置为负荷剂量（loading dose，LD）芬太尼40μg，背景剂量(back infusion，BI) 0.5mL/h，PCA剂量(Bolus)0.5 mL，锁定时间(lock time，LT) 5min。我院许立新等[6]比较采用等效剂量舒芬太尼（0.4μg/ml）或芬太尼（4μg/ml）配伍0.2％罗哌卡因硬膜外PCA（PCEA），结果显示采用LCP模式（LD 5ml，BI 2mL/h，Bolus 2 mL，LT 10min）行PCEA，两组都能提供满意的镇痛，舒芬太尼与芬太尼的用量比为而1：9。Capogna等[7]研究显示舒芬太尼硬膜外镇痛强度为芬太尼的5.9倍，提示舒芬太尼PCEA镇痛效应比芬太尼强。

    Menigaux 等[8]比较5 µg/ml舒芬太尼PCEA和PCIA（设置相同Bolus 1mL, LT 5min）的镇痛效应，结果显示镇痛效应一致，PCEA组比PCIA组舒芬太尼用量约多50%( 238 ± 50 µg vs 160 ± 32)，且PCEA组血浆舒芬太尼浓度亦显著高于PCIA组。分析认为硬膜外应用舒芬太尼大部分与硬膜外腔脂肪组织结合，镇痛效应主要通过舒芬太尼的系统吸收，然后再循环达到CNS激动阿片受体起作用。

    椎管内PCA的优势在于可以与局麻药配伍，从而降低舒芬太尼的用量（浓度）和不良反应。蛛网膜下腔单独应用舒芬太尼的ED50为2.3μg，单独应用布比卡因的ED50为24mg；若将二者联合应用，则ED50分别减至原来的33％和10％。Palm等[9] 研究表明硬膜外复合0.75 μg/ml舒芬太尼使硬膜外罗哌卡因最低有效镇痛浓度(MLAC)下降31%；Polley等[10]研究表明复合舒芬太尼能剂量依赖性降低硬膜外布比卡因MLAC。Vercauteren等[11]研究矫形外科手术后接受PCA治疗的病人，显示联合舒芬太尼布比卡因病人蛛网膜下腔自控镇痛的效果，比单独应用舒芬太尼或布比卡因各自用药量减少约60%，而且起效更快。在5~12岁小儿矫形外科手术后硬膜外布比卡因配伍舒芬太尼或芬太尼PCA（LCP模式）镇痛期间，Lejus等[12]研究表明虽然舒芬太尼（0.027~0.074ng·ml-1）和芬太尼（0.117~0.247ng·ml-1）血浆浓度较低，但均取得优异镇痛效果；给予负荷剂量后，舒芬太尼和芬太尼分别在20min和30min达到峰浓度，48h内未见药物浓度蓄积。

    在配伍局麻药椎管内行PCA治疗时，合适的浓度配比能够在镇痛效应和不良反应之间取得了良好的平衡。Brodner等[13]研究了配伍0.2% 罗比卡因用于术后PCEA的舒芬太尼最适宜浓度，其将120例病人分别随机分为4组，分别接受0.2%罗比卡因(R), 0.2%罗比卡因+0.5 μg/ml舒芬太尼(R+ S0.5), 0.2%罗比卡因+0.75 μg .ml-1舒芬太尼(R+S0.75), 0.2%罗比卡因+1.0 μg/ml舒芬太尼(R+S1)等不同配伍PCEA（Bolus 2mL, LT 20min），结果显示4组镇痛药物用量（5.4~5.9 mL/h）无显著性差异，配伍舒芬太尼能提高罗比卡因镇痛效果，R+S0.75组舒芬太尼镇痛已达峰效果，进一步提高舒芬太尼浓度(R+S1)，镇痛效果没有明显改善；瘙痒发生率随舒芬太尼浓度提高而增加；其总结认为0.2%罗比卡因+ 0. 75 μg/ml舒芬太尼PCEA为最佳选择。Poopalalingam等[14] 研究发现胸科手术和上腹部手术后采用1μg/ml， 舒芬太尼(S组) 与1 μg/ml舒芬太尼+ 0.125% 布比卡因 (SB组) PCEA(设置 Bolus 0.05 ml/kg，LT 10 min，无背景量，最大限量0.2 ml·kg-1·h-1)相比，S组舒芬太尼用量比SB组略高（但无统计学意义），但两组患者疼痛评分和不良反应相似，这可能与其研究中所选用舒芬太尼浓度偏大（1 μg/ml）有关。

（2）舒芬太尼PCA用于分娩镇痛   

    舒芬太尼C-ST1/2较短，理论上静注舒芬太尼分娩镇痛有一定的优势，但由于胎盘组织（蛋白）能够摄取并结合大量舒芬太尼，可能会对胎儿造成严重不良反应，因此基本没有舒芬太尼PCIA用于分娩镇痛的报道。舒芬太尼PCEA用于分娩镇痛报道较多。

    Le Guen等[15]和Rolfseng等[16]分别比较研究了舒芬太尼或芬太尼配伍布比卡因PCEA分娩镇痛的效果，结果两种药物配伍PCEA均可取得良好的镇痛效果，舒芬太尼与芬太尼的用量比为1：3.5，舒芬太尼组瘙痒和运动阻滞发生率显著低于芬太尼组；恶心呕吐以及停药后头晕发生率略高，但无统计学意义；上述研究提示舒芬太尼是分娩镇痛的有效药物。

    Fischer等[17] 比较0.5μg/ml 舒芬太尼配伍0.1%罗比卡因或0.1%布比卡因PCEA用于分娩镇痛，其PCA设置为Bolus 5ml, LT 10min, 无背景量，结果表明两组VAS评分、镇痛用药量、分娩方式以及副反应均无显著性差异；配伍罗比卡因运动阻滞程度轻，但产妇总满意度不及配伍布比卡因组。Hofmann-Kiefer等[18] 比较 0.75 μg/ml舒芬太尼配伍0. 2% 罗比卡因或0.125%布比卡因 PCEA分娩镇痛效应，发现舒芬太尼配伍罗比卡因组镇痛药物用量大，且器械助产率高。我院研究了80例初产妇，在宫口开到3cm后蛛网膜下腔注射5μg舒芬太尼后接PCA电子泵，采用0.1%罗比卡因0.4μg/ml舒芬太尼行PCEA, 设置为bolus 3ml，BI 5ml/h，LT 10min；结果显示产妇镇痛效果好，胎心率没有明显改变，瘙痒、恶心呕吐等并发症较少。

    Bernard等[19] 在PCEA分娩镇痛中研究了0.625 μg/ml舒芬太尼配伍0.125%布比卡因的镇痛效应，其PCA量/锁定时间设置分别为4mL/8min及12mL/25min（每小时限量相同），结果显示4mL/8min 组和12mL/25min 组在宫颈扩张到6cm 时平均VAS评分两组分别为3 和1，分娩时VAS评分则为2和1；12mL/25min组比4mL/8min组患者总体满意度更高 (70% vs 38%)；实际进药次数与总按压次数（D1//D2）比值、补救用药量及不良反应发生率（包括新生儿Apgar评分）两组相似，研究结果提示增加PCA量并延长锁定时间的方案值得推荐。Bernard等[20]进一步利用此PCEA模式(PCA量/锁定时间12mL/25min)比较研究了5种不同浓度舒芬太尼（0，0.078，0.156，0.312和0.468 μg .ml-1）配伍0.125%布比卡因的分娩镇痛效果，结果显示宫颈完全扩张后舒芬太尼浓度必须达到0.156 μg/ml才达到良好的镇痛效果；进一步提高舒芬太尼浓度，镇痛效果差异不大，而瘙痒发生率增加。无疑Bernard的研究对我们在分娩镇痛中舒芬太尼浓度合理选择和PCEA合理设置有一定的指导作用。

2.瑞芬太尼PCA临床应用

    瑞芬太尼于1990年合成，1996年被美国FDA批准用于临床。它是一种超短效亲脂性芬太尼衍生物，其稳态分布容积0.39L/kg，清除率41.2ml·kg-1·min-1，终末半衰期9.5min，长时间输注无蓄积作用。瑞芬太尼镇痛作用呈剂量依赖性，但有封顶效应，瑞芬太尼血浆浓度5~8μg/L时作用达到顶峰。由于瑞芬太尼制剂含有甘氨酸（一种抑制性神经介质），故不能用于硬膜外腔或蛛网膜下腔镇痛。

（1）瑞芬太尼用于术后PCA

    近期己有瑞芬太尼用于术后PCA的文献报道，Krishnan K等[16]研究了CABG心脏术后瑞芬太尼病人自控镇痛效果，设置：bolus 50μg, 锁定时间5min，结果：10例冠肪搭桥术后病人参与实验，均可取得良好的镇痛，无呼吸抑制情况发生，无SpO(2) less than 95% or a rise in PaCO(2) greater than 6.5 kPa；
。Krishnan K, Elliot SC, Berridge JC, Mallick A.
Remifentanil patient-controlled analgesia following cardiac surgery.
Acta Anaesthesiol Scand. 2005 Jul;49(6):876-9.

with remifentanil.
Kucukemre F, Kunt N, Kaygusuz K, Kiliccioglu F, Gurelik B, Cetin A.
Remifentanil compared with morphine for postoperative patient-controlled analgesia after major abdominal surgery: a randomized controlled trial.
Anesth Analg. 2005 Jan;100(1):233-8..

腹部术后病人瑞芬太尼和吗啡病人自控镇痛的比较
方法：瑞组：负荷剂量45ug，维持剂量1ug/min，PCA剂量15ug，锁定时间10min
吗啡组：负荷剂量5mg，维持剂量0.3mg/h，PCA剂量1mg，锁定时间15min
结果：循环呼吸和镇静痛评分无明显差异，瑞芬太尼按压次数和实进次数多，两组均无明显的急性耐受表现
结论：瑞芬太尼静脉 PCA镇痛效果和心血管副反应与吗啡静脉镇痛相似，但瑞芬太尼可能引起的呼吸抑制值得关注

Gurbet A, Goren S, Sahin S, Uckunkaya N, Korfali G.
Comparison of analgesic effects of morphine, fentanyl, and remifentanil with intravenous patient-controlled analgesia after cardiac surgery. Cardiothorac Vasc Anesth. 2004 Dec;18(6):755-8.

Gurbet A, 比较心脏术后吗啡、芬太民和瑞芬太尼静脉PCA效果
设置：吗啡:0.3mg/h ;Bolus:1mg ; 芬太尼（50ug/ml）:1ug/kg/h;Bolus: 10ug;瑞芬太尼（50ug/ml）:0.05ug/kg/min;Bolus:0.5ug/kg；结果：75例病人参与实验。瑞芬太尼组病人按压次数最多，而吗啡组恶心呕吐率最高，芬太尼组瘙痒最明显结论：瑞芬太尼和吗啡芬太尼用于心脏术后镇痛一样有效，且副反应率低

Bouvet L, Allaouchiche B, Duflo F, Debon R, Chassard D, Boselli E. Remifentanil is an effective alternative to propofol for patient-controlled analgesia during digestive endoscopic procedures。 Acta Anaesthesiol Scand. 2004 Jul;48(6):750-5.

瑞芬太尼是有效替代异丙酚用于消化内窥镜检查术病人自控镇痛的药物
设置：1mg/kg异丙酚（先）
瑞芬太尼：负荷剂量：25ug ，持续剂量5ug/kg/h，Bolus:25ug 锁定时间：5min
异丙酚：负荷剂量：0.5mg/kg ，持续剂量2mg/kg/h，Bolus:0.5mg/kg 锁定时间：10min
结果：病人满意度两组均相当高，循环呼吸效应相似（瑞芬太尼有两例了低氧血症），但瑞芬太尼组恶心率高
结论：瑞芬太尼自控给药在消化内窥镜术中镇静和异丙酚一样有效，特别是要求保持清醒的病人当中。

（2）瑞芬太尼PCA用于分娩镇痛

    瑞芬太尼能通过胎盘屏障，但在新生儿体内被迅速代谢，不至于于新生儿造成呼吸抑制，适用于不能用于椎管内镇痛的产妇。Thurlow等[29]和Jones等[30]曾分别报道了瑞芬太尼PCA用于凝血功能障碍产妇分娩镇痛的成功案例，前者的PCA设置为Bolus 20µg（超过20 s输注），LT 3 min（无背景剂量）；后者PCA设置为Bolus 0.5µg.kg-1，LT 2-3 min。由于瑞芬太尼起效快，可以指导产妇在宫缩出现前30s前按压PCA键，达到迅速镇痛，且减少瑞芬太尼用量；由于瑞芬太尼峰效出现时正处于宫缩期，产妇应激程度较高，因此呼吸抑制的发生也可能减少。

    Thurlow等[31]比较了瑞芬太尼PCIA和哌替啶传统肌注方法的分娩镇痛效果，PCA设置为Bolus 20μg（20s内输注），LT 3min，无背景剂量，结果显示瑞芬太尼PCA镇痛效果远优于肌注哌替啶法，但呼吸抑制比较严重，产妇SpO2小于94%发生率高达20%。Blair等[32]研究了瑞芬太尼不同背景剂量、PCA剂量的分娩镇痛效果（见图1），结果表明以无背景剂量条件下，虽然Bolus 0.25-0.5μg·kg-1不能提供非常满意的镇痛，当安全性最高；在研究中，Blair根据产妇的宫缩频率，将LT由3min 调到2min，以便于按压PCA键后瑞芬太尼峰效应与宫缩同步。另一篇报道中 Volmanen等[33]采用递进式的方法来研究瑞芬太尼分娩镇痛的合理PCA剂量，其初始PCA剂量设置为0.2 μg·kg-1（1min内输注），锁定时间1 min，观察期间每10min PCA剂量增加0.2μg.kg-1，当产妇达镇痛满意，不再需要增加镇痛药，或者PCA剂量达到0.8μg.kg-1，或者出现严重不良反应（SaO2 <92%，或RR<8bpm，或胎心率<80 bpm） 时停止增加PCA剂量，结果显示平均有效Bolus为0.4μg.kg-1（0.2~0.8μg·kg-1），平均瑞芬太尼消耗量为0.066μg.kg-1·min-1（0.027~0.207μg·kg-1.·min-1）；产妇疼痛缓解率25%~75%；产妇满意率个体差异大，呼吸抑制发生率高。