局麻药物对神经及心血管的毒性

黄文起 刘宽智
中山大学附属第一医院麻醉科 (510020)
局部麻醉是临床上常采用的麻醉方法，其具有独特的优点：保持病人的清醒；麻醉恢复平稳；易于术后镇痛；减轻病人对手术的紧张情绪；可用于门诊短小手术；节省医疗费用。
有一项研究对9559例全髋置换、全膝置换、髋关节骨折手术的病人进行荟萃分析,明确证实局部麻醉的临床效益优于全身麻醉,但麻醉医生对局部麻醉的担心考虑：①麻醉准备时间较长;②术中神经阻滞不全;③部分麻醉医生缺乏局麻的经验;④脊神经损伤的防治。近年来局麻药物引起神经及心血管毒性反应的报道逐渐增多,更引起人们的广泛关注。本文重点探讨局麻药的脊神经毒性反应和心血管毒性。
1. 局麻药的神经毒性
1.1局麻药的神经毒性反应
局麻药物的神经毒性作用在临床多表现：①局麻药中枢神经毒性反应;②局麻药的脊神经毒性反应。局麻药的中枢神经毒性反应是血液内局麻药浓度骤然升高，可引起一系列的毒性症状，如下按其轻重程度序列：舌或唇麻木、头痛头晕、耳鸣、视力模糊、注视困难或眼球震颤、言语不清、肌肉颤搐、语无伦次、意识不清、惊厥、昏迷、呼吸心跳停止[1,2]。
一项多中心前瞻性研究中调查41,251例行脊麻、35,379例行硬膜外麻醉和1 474例行腰硬联合麻醉的手术病人，结果显示神经系统并发症的发生率为1.8/10 000。其中利多卡因0.8 % ~1.4% /1 000 ，布比卡因是0.1/1 000[3]。
局部麻醉引起脊神经损伤其原因有①操作过程中直接损伤神经；②药物误入硬膜下腔或网膜下腔；③局麻药物引起的神经损伤和术后短暂神经症状；④硬膜外血肿和脑膜炎各硬膜外脓肿。
几个规模回顾性研究显示腰麻所致感觉异常特发生率 0%~0.7%。运动神经损伤的发生率0.5~2/10 000。瑞典1990至1999年间局麻的患者合并严重神经系统并发症的情况[4]，其中1 260 000例腰麻和450 000例硬膜外阻滞患者（包括200 000例施行无痛分娩的产妇），结果发现共有127例患者发生包括硬膜外血肿、马尾综合征和脑膜炎等神经系统并发症，其中85例患者遗留长期神经系统损害，发生率为0.48/10 000。
局麻药的脊神经毒性反应，近年来对一过性神经毒性综合症(TNS)极为关注，其临床表现为:蛛网膜下腔阻滞麻醉后出现下肢疼痛和(或)感觉退钝或过敏，可伴有下肢无力、麻木、感觉异常或尿漪留等神经症状。尽管其发病机理多种不同观点，主要认为是局麻药本身对神经的毒性作用所致。门诊手术患者TNS 发生率高于住院病人，主要是短小手术采用5%利多卡因 (重比重)的病例，TNS发生率 20%~30% (膀胱取石,关节镜)。TNS也报道发生在其它局部麻醉药，如4%甲哌卡因 (Mepivacaine)，5%丙胺卡因（Prilocaine）;孕妇择期剖腹产的TNS < 3%。重比重布比卡因浓度0.5% 与0. 75%TNS 发生率相同。
1.2 影响局麻药脊神经毒性的因素
对于局部麻醉药了解主要关注：①药效强度(potency);②起效快慢(onset time or latency);③时效长短(duration of effect);④药物毒性(toxicity)。
1.2.1局麻药的剂量 有研究显示，浓度一定时蛛网膜下腔注入局麻药所产生的毒性与局麻药剂量有关[5]。不管注射局麻药的部位和容量如何，血内局麻药浓度的峰值与剂量直接相关。高浓度局麻药形成的浓度梯度有利于药物弥散，但因浓度高、容量小，与组织接触界面小。在相同剂量下，１％与２％溶液毒性也相似。
1.2.2局麻药的浓度和比重 Bainton等[6]用蛙坐骨神经研究利多卡因所引起的不可逆神经阻滞, 结果随着利多卡因浓度的增加, 不可逆神经阻滞的发生率增加。Ganem 等[7]向狗蛛网膜下腔注射高比重、不同浓度和剂量的布比卡因, 亦证实增加布比卡因的浓度和剂量都增加神经组织损害的发生率。故临床上发生局麻药神经毒性反应时，药物的浓度大于最低麻醉浓度数倍。
1.2.3局麻药溶液pH值的影响　当药液pH值过低时可引起神经损害, 且氯普鲁卡因pH值过低是其引起神经损害的原因之一。与该溶液pH过低（pH3.12~3.16）有关。①ｐＨ影响：在酸性条件中，必须增加局麻药浓度，才能达到在较高pH下用较低浓度局麻药所达到的阻滞效果。②感染：感染组织的周围堆积着较多的乳酸和其他酸性物质，使pH下降而影响到局麻药碱基的产生，削弱了局麻作用发生率占局麻药不良反应的2％左右。
1.2.4　血管与局麻药的相互影响　脊髓神经损害的原因之一肾上腺素，可以增加利多卡因腰麻脊神经的TNS。 血管收缩药虽能增强局麻药效果并延长其作用时间, 但却造成神经组织缺血, 加上局麻药长时间作用于局部, 故二者共同作用可能对神经毒性产生协同作用, 加重神经损伤。Hashimoto [8]的研究表明混合使用肾上腺素可以增加利多卡因腰麻脊神经TNS的发生率。血管收缩药原因导致的神经损伤机制不详，与脑脊液外漏无关由供应脊髓和神经根的血管主要包括发自椎动脉的脊髓前动脉、脊髓后动脉以及发自颈升动脉、肋间后动脉和升动脉的节段性动脉的补充。脊髓前动脉主要供应脊髓前2/3，其管腔较小、走行不连续且分支不丰富，因此较容易发生缺血；脊髓后动脉主要供应脊髓的后1/3，相对于脊髓前动脉具有丰富的侧枝循环，不易发生缺血性改变。当局麻药物注入蛛网膜下腔和硬膜外腔时可以导致上述血管发生持续性收缩，从而引起脊髓和神经根缺血而发生神经损伤。
在局麻药溶液中加用肾上腺素的目的： ① 减慢局麻药的吸收速率；② 降低血内局麻药浓度；③ 完善对神经深层的阻滞；④ 延长局麻或阻滞的时效；⑤ 减少全身性不良反应。但血管收缩药对长效脂溶性局麻药影响甚微。
1.2.5葡萄糖的影响 临床上常用葡萄糖配制重比重溶液，葡萄糖是否引起神经毒性目前尚存在争议。有研究显示，7.5%葡萄糖可以增加5%利多卡因蛙的坐骨神经的神经毒性[9]。但Hashimoto [10]通过向鼠蛛网膜下腔内插管输注5%利多卡因、10%的葡萄糖或0.9%氯化钠溶液, 结果发现利多卡因组出现持久的感觉损害, 而葡萄糖液和0.9%氯化钠溶液组均没有发生。神经病理学显示, 利多卡因组有中～重度神经根损伤, 而葡萄糖和盐水组只在导管附近有轻微改变。因而认为临床浓度的葡萄糖不产生神经损伤, 神经毒性来自局麻药本身。
1.2.6神经暴露于局麻药的时间　有研究对比在大白鼠蛛网膜下腔持续输注0.5%布比卡因、1.5%利多卡因或2.0%氯普鲁卡因, 输注时间分别为3 h、6 h和24 h, 结果麻痹发生率与持续输注时间成正比。组织学检查发现神经元有明显的空泡形成现象, 且暴露于局麻药的时间越长, 其毒性的临床表现程度和组织学改变越明显[11]。
1.2.7 局麻药在蛛网膜下腔分布　局麻药在蛛网膜下腔分布不均,局麻药进入脑脊液后的分布与药液浓度、比重和注射速度相关。有研究通过向鼠蛛网膜下腔内以60μl/h的低速度输注5%利多卡因、0.75%布比卡因或0.5%的丁卡因与5.00%～8.25%的葡萄糖混合液, 产生局麻药在蛛网膜下腔的局限性分布, 分别输注1 h、2 h和4h, 每2次输注时间间隔4 d。用甩尾反射潜伏期检测感觉功能, 结果发现局麻药在蛛网膜下腔分布越局限, 产生的感觉障碍越持久[12]。
故局麻药的神经毒性与药物的浓度、剂量、在脑脊液中的浓聚、神经系统暴露于局麻药的时间与毒性反应的程度明显相关, 而临床常用的葡萄糖浓度及药物的酸碱度、溶液的比重和不同种类局麻药的毒性作用, 还存在争论[13-15]。
2.局麻药的心血管毒性
2.1　局麻药心血管毒性的相关因素
2.1.1脂溶性、蛋白结合率与毒性的相关性 近年来局麻药心脏毒性研究认为：局麻药心脏毒性与局麻药效能、脂溶性及神经传导效能成正比；左旋布比卡因毒性小于右旋布比卡因；
布比卡因对心肌传导系的影响能够导致室性心律失常；高钾血症能够提高心肌细胞对局麻药的敏感性；K+通道开放剂、β阻滞剂、钙通道阻滞剂对布比卡因的毒性有治疗作用。局麻药心脏毒性大小的排序为:丁卡因> 依替卡因> 右旋布比卡因> 布比卡因> 左旋布比卡因> 罗哌卡因> 甲哌卡因> 利多卡因> 普鲁卡因。
2.1.2布比卡因与利多卡因 布比卡因产生不可逆心血管虚脱与神经毒性（惊厥）间局麻药剂量之比低，利多卡因要相当于7倍的惊厥量才可引起不可逆性心血管虚脱。逾量布比卡因进入血内即刻引起室性失常与致死性室颤，利多卡因则否，布比卡因引起的心血管意外，复苏困难。妊娠对布比卡因的心脏毒性更为敏感。酸中毒和缺氧显著增强布比卡因的心脏毒性。
2.1.3罗哌卡因与布比卡因 罗哌卡因是新型的酰胺类局部麻醉药，是纯左旋(S )-对映异构体。Pitkanen等[16] 以6 只家兔离体心脏模型为研究对象,结果显示布比卡因组停跳发生率比罗哌卡因组高，且复跳率比罗哌卡因低。Graf[17] 以荷兰猪离体心脏模型为研究对象,比较了罗哌卡因与布比卡因对心房及心室心率、房室传导时间、左室压、冠脉血流、氧张力的影响。结果显示两种局麻药对负性肌力的影响没有选择特异性, 但布比卡因负性肌力作用强于罗哌卡因,对房室传导时间的影响上,布比卡因亦长于罗哌卡因。
2.1.4 左旋布比卡因与布比卡因 左旋布比卡因是布比卡因的左旋体，对机体毒性小。Groban等[18]实验狗麻醉后经颈动脉分别注射布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因和利多卡因,逐渐增加剂量直至出现循环衰竭, 其死亡率分别为50%、30%、10%和0%。低血压的原因主要为心肌收缩力受到抑制。离体研究表明,布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因引起离体心脏QRS 综合波增宽的比率分别为1∶0.5∶0.25 。三药的Css50无显著差异,表明左旋布比卡因对于离体心脏的毒性小于布比卡因[19]。
2.2 心脏毒性的药物治疗及注意事项
2.2.1室性心律失常的治疗 不能用利多卡因来治疗布比卡因引起的室性心律失常，因前者又降低室性心动过速阈值而加重心脏毒性
2.2.2溴苄铵的治疗 溴苄铵可抑制再折返机制所引起的心律失常，心室纤颤时可用电除颤或溴苄铵
2.2.3异丙肾上腺素的治疗　Lacombe[20]以家兔离体心脏模型为研究对象,结果显示异丙肾上腺素能够逆转布比卡因造成的心律失常, 使用异丙肾上腺素后仅造成窦性心动过速。这些证据提示布比卡因与异丙肾上腺素有不同的作用位点。异丙肾上腺素能够促进细胞内cAMP 的形成,而cAMP 依赖性磷酸酶能够延长钙通道开放时间或增加其数量,由此能够部分替代钠通道。在正常情况下,钙通道的激活是由快钠通道造成的。
2.2.4　钙通道阻滞剂的治疗　基于钙阻滞剂不仅能够抑制钙通道而且对钠通道和钾通道也有抑制作用 ,Adsan[21]研究了维拉帕米及尼莫地平预处理对布比卡因心脏毒性的对抗作用,钙通道阻滞剂与能够阻滞钠通道、慢钙通道和钾通道的布比卡因,存在相互作用。
2.2.5　胰岛素的治疗　Kim[22]以戊巴比妥麻醉的犬为研究对象,静脉恒速注射布比卡因直至其循环衰竭,随后采用胰岛素（2 U/kg）单次静脉注射,结果显示所有犬均存活,而且平均动脉压、心律、心排量、混合静脉血氧饱和度均能恢复至试验前水平,与对照组相比有极显著性差异。
总之，局麻药是每位麻醉医生每天都要使用的药物，临床要清楚地了解局麻药的毒性反应，警惕病人毒性反应的先驱症状，密切留意心电图的变化，对于出现有神经和心血管毒性反应的病人应该冷静对待，并采取及时正确的方式处理，确保麻醉的安全。

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