新型长效局麻药的药代动力学及药效学

古妙宁 廖志婕　

广东省南方医科大学南方医院麻醉科(510515)

罗哌卡因和左旋布比卡因是新型长效的酰胺类局麻药，因化学结构的特殊性，毒性较低，现已广泛用于局部麻醉、术后镇痛及分娩镇痛。本文就其药代动力学及药效学研究近况综述如下。

1. 新型长效局麻药化学结构及理化特性

罗哌卡因化学结构与布比卡因、甲哌卡因相似，只是在其氮己环的侧链被丙基所取代，化学名为1-丙基-2,6-盐酸哌啶酰胺类左旋异构体，这是异于一般长胶酰胺类局麻药之处，其为单一对映结构体(S-形)。脂溶性147，pKa 8.07，其盐酸水合物分子量328.8，水溶液的pH为4～6。

左旋布比卡因的化学名为S-1-丁基-N（2,6－二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，是长效酰胺类局麻药布比卡因的左旋体。脂溶性28，pKa　8.05，其盐酸水合物分子量324。

2. 新型长效局麻药药代动力学

局麻药吸收入血速率与注射部位、剂量、容量、局部组织血流灌流、药物－组织结合及是否辅用血管收缩药等相关。一般来说各种神经阻滞的局麻药吸收速率按下列顺序递减：肋间神经、骶管阻滞、硬膜外阻滞、臂丛神经阻滞、坐骨－股神经阻滞。但可因病理情况的变化而变化，如临产的孕妇宫旁阻滞可因子宫周围血管丛充盈异常，加速局麻药吸收，引起中毒反应。

罗哌卡因的药代动力学随不同的给药方式而异。动物实验显示罗哌卡因的分布呈二室开放模型。Lee等［1］在志愿者中测得血浆清除率为0.72±0.16L/min，血浆蛋白结合率为94±1%，且结合呈浓度依赖性，稳态分布容积为59±7L。罗哌卡因分子从硬膜外吸收呈双相性，其半衰期快相为14min，以后慢相为4h。罗哌卡因易于通过胎盘，但在胎儿体内与血浆蛋白结合率低，使胎儿总血浆浓度低于母体。人体中，罗哌卡因代谢与布比卡因相似，主要在肝脏通过芳香羟基化作用充分代谢，故代谢消除依赖于肝血流量和肝酶活性，氧化去烷化的主要产物是2,6-Pipecdoxylidide(PPX)，约占50%，其毒性为布比卡因的1/8，从肾脏排泄，并且呈速率限制性，因此在肾脏损害的病人中延长给药可能造成代谢物蓄积。硬膜外持续用药时，罗哌卡因血药浓度持续升高，在输注5h左右达到一平台水平，一直维持到输注后10h，游离血药浓度高于布比卡因，终末半衰期明显短于布比卡因［2］。

人体硬膜外应用布比卡因115mg后，其左旋的血浆峰浓度（Cmax）为（449±109）ng/ml较右旋（389±193）ng/ml高，而游离血浆峰浓度（15±9）ng/ml则较右旋（20±11）ng/ml低，血浆清除率亦较右旋低20%。两型达最大血浆浓度的时间（Tmax）、半衰期（t1/2）无差异［3］。左旋布比卡因硬膜外吸收亦呈双相性，其半衰期快相为7.5min，以后慢相为405min。左旋布比在体内主要与血浆－酸性糖蛋白（AAG）结合，稳态分布容积为73±26L，清除率为0.58±0.23L/min。左旋布比可通过胎盘，母体硬膜外腔注入0.5%左旋布比30ml，胎儿娩出时脐静脉血药浓度为0.266 mg/L，母体静脉血药浓度为0.900 mg/L［4］，对胎儿存在潜在的危险。左旋布比在肝脏内由细胞色素氧化酶P450（CYP3A4和CYP1A2）代谢，主要代谢产物为3－羟左布比卡因，主要由肾脏排泄，但原型药物不能经肾脏排泄。故肾功能不全时，原型不会在体内蓄积，而代谢产物可发生蓄积；同时肾功能不全时，血浆酸性糖蛋白水平升高，游离血药浓度降低，对代谢也有影响。

3.新型长效局麻药药效学

动物实验中，低浓度罗哌卡因（25～50umol/L）比近似的低浓度的布比卡因更快速地阻滞鼠的带鞘迷走神经和膈神经的Aδ和C纤维，但高浓度时二者的阻滞效力近似。用大剂量药物阻滞兔离体带鞘迷走神经的A纤维时，则布比卡因较类似浓度（100、150和200umol/l）的罗哌卡因效力大16%，但两药对C纤维的阻滞程度是近似的［5］。临床上，在局部浸润麻醉中，罗哌卡因与布比卡因相比镇痛评分无明显差异［6］，但罗哌卡因能引起血管收缩，因此镇痛时间较布比卡因长［7］。关于罗哌卡因与布比卡因相比，感觉、运动阻滞起效及持续时间的差别，各研究并无统一结论。低浓度的罗哌卡因与布比卡因（0.125%）均能产生感觉－运动神经分离阻滞作用。0.2%、0.3%罗哌卡因产生运动阻滞在时间和程度上明显小于0.25%的布比卡因［8］，有利于其在分娩镇痛及术后镇痛上的应用。临床上1.0%罗哌卡因与0.75%布比卡因在起效时间和运动时间阻滞的时效没有显著差异。

文献报告左旋布比卡因用于区域阻滞时，其效能与布比卡因相似；用0.75%左旋布比卡因20ml进行硬膜外阻滞(腹部大手术)，感觉与运动阻滞的起效时间与布比卡因没有显著差异，但感觉阻滞平均时间要比布比卡因长(556：506min)，而运动阻滞平均时间则左旋布比卡因要短一些(355：376min)。腹肌松弛充分，两者没有显著差异。

4.新型长效局麻药中枢神经和心血管作用

心血管毒性与神经系统毒性剂量比值（CV/CNS）是局麻药安全系数界定标准之一，比值愈大，则其安全系数相对则较高。罗哌卡因与布比卡因相比，CV/CNS比值较大，因此罗哌卡因的安全性较大。普遍认为罗哌卡因及左旋布比的心脏毒性明显小于布比卡因。动物实验表明［9］，罗哌卡因致心血管抑制的剂量较布比卡因大3.3～6.9倍。局麻药对心肌的直接抑制作用包括负性心率、负性传导及负性肌力作用。Sztark等［10］研究发现心肌钠通道对局麻药的立体构象有选择性作用，激活状态下的钠通道与S型结合较快，而失活状态下的钠通道与R型结合较快且强，使钠通道恢复至静息状态所需的时间也明显延长。这与布比卡因所致心律失常较罗哌卡因及左旋布比难于恢复有关。负性肌力与局麻药抑制钙离子内流及心肌细胞内cAMP形成有关，未发现立体结构特异性，但布比卡因对左心室肌抑制作用明显比罗哌卡因强，可能与心肌对不同局麻药亲和力不同所致［11］。布比卡因、左旋布比和罗哌卡因对COS-7细胞表达的钾通道SUR亚型活性均有抑制作用，这与其对心脏毒性作用的机制尚不明确。Ohmurat等［12］给鼠以2mg/kg/min的速度输注布比卡因、罗哌卡因，结果产生惊厥累积剂量的罗哌卡因较布比卡因大。Groban等［13］发现狗实验中，致心血管虚脱的布比卡因血药浓度明显低于罗哌卡因，而且复苏成功后，血浆罗哌卡因浓度明显高于布比卡因。关于左旋布比，大多数临床前期临床研究认为心脏毒性较布比卡因低，但对中枢神经系统毒性比较，各研究无定论。在一组14例健康志愿者静脉内注射左旋布比及布比卡因，直至产生轻微中枢神经症状，此时左旋布比对心肌收缩力影响明显小于布比卡因［14］。

Liu等［15］在新生小鼠脊髓后角用全细胞电压钳技术证实，罗哌卡因对脊髓后角神经元激活的高压钙电流的抑制作用明显弱于相同滴定率的布比卡因，而对CNS神经元钙电流的抑制与局麻药的神经毒性如抽搐、惊厥有关，说明罗哌卡因致惊厥作用低于布比卡因。但也有动物实验表明［9］，罗哌卡因引起惊厥的剂量与布比卡因相差不大。动物实验中发现［16］，用1%罗哌卡因注入犬的蛛网膜下腔后，出现脊髓组织钙离子含量明显升高，神经膜分层，部分断裂，脊髓组织线粒体肿胀，部分空泡变性，内质网肿胀；认为1%罗哌卡因用于脊麻可造成犬的脊髓缺血损伤，临床应用此浓度应慎重。

参考文献

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