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肾脏移植研究进展

来源:《中化医学信息导报》
摘要:肾脏移植已被公认为终末期肾脏替代的较佳选择,其对患者生活质量的显著改善是透析治疗无法替代的。外科技术的成熟及免疫抑制剂的发展,使肾脏移植的适应证放宽,年龄不再是移植的禁忌,小于1岁及大于70岁患者的肾脏移植手术,已有取得良好效果的报道。免疫耐受、异种移植及新型免疫抑制剂研制,仍然是当前及今后器官移植......

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  肾脏移植已被公认为终末期肾脏替代的较佳选择,其对患者生活质量的显著改善是透析治疗无法替代的。外科技术的成熟及免疫抑制剂的发展,使肾脏移植的适应证放宽,年龄不再是移植的禁忌,小于1岁及大于70岁患者的肾脏移植手术,已有取得良好效果的报道。免疫耐受、异种移植及新型免疫抑制剂研制,仍然是当前及今后器官移植领域的重点研究内容。现就当前肾脏移植研究的某些热点内容作概要介绍。

  一、组织配型 1.HLA-A、HLA-B、HLA-DR6位点配合情况仍是选择移植受者的重要参考,HLA配型在骨髓移植、肾脏移植中仍占有重要地位,再次移植作用更明显,但在心脏、肺、肝移植中的重要性下降。2.配型技术的改进:由于血清学分型存在的约30%的错率,尤其对HLA-DR-Ⅱ类抗原的分型更为如此。HLA基因分型技术已得到广泛应用,以HLA-DR基因分型应用最为普遍,具有快速、精确、简单的优点,尤其适合尸体肾移植。PRA-STAT检测技术对发现含预存抗体的高免疫反应倾向的移植受者,具有重要的免疫预示作用,较传统的PRA技术又有提高。

  二、免疫抑制剂应用 肾脏移植手术后,不同的免疫抑制剂应用方案及/或不同的免疫调控手段至关重要,可能导致肾脏移植受者的不同结局,目前仍采用以CsA为主的免疫抑制治疗方案。传统的联合用药方案中多应用内质激素。长期应用激素可导致多种严重副作用,近来停用激素的免疫抑制治疗方案研究正越来越受到重视。新型免疫抑制剂的不断问世,使器官移植临床的免疫抑制治疗方案正出现新的格局。正在临床应用的一些主要的新型免疫抑制剂包括FK506、PAPA、MMF、DSG、GEN、LFM、FTY-720、CTLA-4lg、单抗及多抗。

  三、排斥诊断 1.移植肾内细胞因子、细胞毒T淋巴细胞基因表达检测、RT-PCR定量分析研究,是目前迅速和高度精确的排斥反应诊断手段,包括IL-2、IL-10、IL-15、CTLA-4、穿孔素颗粒酶B、Fas配体等。无急性排斥反应时基因转录定量分析低水平;急性排斥反应时,上述指标迅速升高;有效抗排斥治疗后上述指标迅速下降。CTL-特异性分子,是一种潜在的非常迅速和精确的急性排斥反应诊断工具,与移植肾排斥相关性很好,敏感且特异性很高。2.第八因子(FⅧ·RAg)。作为急性排斥指标,血清性排斥明显上升,细胞性排斥升高不明显;可作为评判移植肾排斥及其严重性的手段,尤其在没有活检证实或资料不全面时,有助于诊断血管性排斥,预示预后不佳。3.抗HLA-Ⅰ类抗原IgG检测。ELISA、PRA-STAT技术可检测移植前、后具有高免疫反应危险的移植受者,PRA-STAT检测≥10%与移植后排斥高度相关,排斥反应26%±19%,无排斥反应7±1.0%。4.RT-PCR半定量测定和MDR-1基因表达。CsA谷值血浓度在治疗窗水平时,移植受者仍发生移植肾排斥,与对CsA药物的抵抗有关。经典药物诱导的多种药物耐受基因MDR-1过度表达,可导致免疫抑制治疗的损失,移植受者易发生急性排斥和慢性排斥反应。5.转录因子AP-1。调节IL-2产生,通过AP-1结合活力可调节致敏T细胞。测定PA-1 dNA结合活力可作为一种新的标记,监测免疫抑制状况,并可作为移植肾排斥的可靠指标。

  四、慢性排斥问题 在CsA时代,从肾移植1年后开始,每年约有10%的病人发生不可逆性的移植肾功能丧失,其原因包括免疫因素和非免疫因素。慢性排斥发展的3个主要方面:①体液、细胞和细胞分子、生长因子影响;②巨噬细胞、细胞因子和ICAM-1在病理损害中起重要作用;③应用单抗ECE可刺激血管平滑肌细胞、巨噬细胞、T细胞和内皮细胞导致血管腔新生内膜增厚,向心性狭窄。产生慢性排斥反应的危险因素包括:1.急性排斥;2.免疫抑制剂长期相对不足;3.高脂血症;4.供肾冷缺血时间过长;5.缺血再灌注损伤;6.CMV感染;7.肥胖;8.供肾年龄过小(<5岁)或过大(>55岁),供-受体肾脏大小不匹配。对慢性排斥反应的治疗主要有以下几方面:1.控制对策是改进环氧化酶花生四烯酸的代谢,使CR动脉硬化向心性狭窄受到抑制,应用药物有OP-2507、OKY-046;2.调整免疫抑制剂;3.应用ACEI制剂(如洛汀新等)以减轻、延缓慢性移植肾衰竭,控制高血压。4.超氧化物岐化酶(SOD)的应用。研究表明,SOD可有效防治尸肾移植缺血再灌注时氧自由基损伤,进而预防、延缓慢性排斥反应的发生;5.等待第二次移植。

  目前,对慢性排斥尚缺乏有效治疗手段,阐明其确切机制将为从根本上解决这一问题提供有效方法。

  五、移植免疫耐受 耐受诱导在小动物已获普遍成功,但在大动物仍十分困难,移植临床应用更为有限。目前在移植临床试用的技术和方法主要为抗原输注+单抗或低剂量免疫抑制剂,包括供体骨髓细胞输注、移植前输血或供者特异性输血。目前认为:1.根据细胞因子功能的多样性和多效性,不能把复杂的免疫反应简单归结为受某一种(些)细胞因子控制。2.在移植领域单纯通过阻断TH1细胞因子功能,或增强TH2细胞因子免疫调节作用,并不能取得免疫耐受;3.在认识TH作用时,不能孤立地分析细胞因子的功能及机械地进行TH1/TH2分类,要同时考虑反应体系(宿主)及反应微环境的差异,应综合分析。

  六、活体供肾 利用活体供肾尤其是非亲属活体供肾,是目前肾移植临床关注的热点之一。一组资料显示,美国目前已有1041例配偶作了肾移植,移植肾存活率1年92%,3年83%。移植肾存活率如此之高可以和双亲移植肾给子女的效果相比,冷、热缺血时间短是重要原因之一。美国对1996年250例配偶间肾移植的调查结果显示,半数受体的工作能力、婚姻关系、子女关系、性生活等得到改善;半数供体婚姻改善,近半数性生活更满意,约98%的供者说服其他人捐献肾脏。配偶供肾正在成为重要的活体供肾来源。

作者: 王祥慧
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