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提要 常染色体显性多囊肾病是最常见的遗传病之一，其中突变率最高的基因 pKD1被克隆后，该基因的蛋白产物 polycystin也已编码合成，1996年以来开展了初步的活体研究，在此基础上进一步提出本病发病机理的假说，及展望未来工作重点。
常染色体显性多囊肾病（ autosomal dominant polycystin kidney disease,ADPKD）又称成人型多囊肾病，是最常见的肾脏遗传病，发病率在人群中可高达1‰[1]。其特征为渐进性的肾脏囊肿的形成与肾功能减弱，伴有广泛的肾外表现，大部分患者病情将发展至终末期肾衰[2～4]，因此能否在遗传物质水平进行干扰或治疗，或退而求其次，延缓病情发展，探讨其发病机理是颇具现实意义的。
作为单基因遗传病， aDPKD具有遗传异质性，按目前研究至少可由3个独立位点上的基因突变引起。 pKD1定位于16p13.3[5,6]，占总患者数的85%[7]，临床表现也最典型； pKD2，位于4q13-23[8,9]，约占10%～15%，临床表现较轻[10]；第3个基因目前现仅有散见病例，尚未明确定位[11,12]。本文拟就 pKD1及其基因产物 polycystin的研究现状作一综述。
一、基因与蛋白结构
自1985年， reeder通过 rFLP连锁分析将 pKD1定位于16p13.3，却由于该区域基因富集，表现为富含 cpG岛(CpG为基因5＇端的标志)，定位克隆只能将范围缩小到600kb左右[13]。
之后近十年中，有关多囊肾的研究无突破性进展，直到1994年欧洲多囊肾协作组发现了一个特殊的葡萄牙患者家系[6]，家族中同时有结节性硬化患者与多囊肾患者，引起人们感兴趣的是结节性硬化也属遗传性疾病而且其基因 tSC2定位正是上述基因富集区。经染色体检查等发现事实上在该病案中，16号染色体在16p13.3处断裂，其中 aDPKD患者发生与22号染色体的平衡易位，而结节性硬化患者则发生了非平衡易位，有断裂片段的丢失，人们就推测后者由于片段丢失失去了 tSC2基因，前者则由于平衡易位 tSC2基因未遭破坏，只是易位断裂点正好破坏了 pKD1。经分析证实断裂点确定破坏了一个基因，后来又在其它 aDPKD患者发现有该基因的突变，进一步证实此为 pKD1基因。
pKD1基因的结构具有其特殊性一除了3＇端大约20%的部分是单拷贝序列外，其余部分均在16p13.3至少有4个相同拷贝，从而为克隆该基因带来了困难。不过，世界各地的科学家不约而同绕开了这个问题[14～16]，如1995年国际多囊肾协作组通过比较 cDNA与原始基因序列，成功组装了该 mRNA。现已基本表明 pKD1基因共跨越了52kb，包含46个外显子，转录成共14148bp的 mRNA，开放讯码框12912bp，据此翻译合成的蛋白质分子，取名 polycystin,国内也有称 pKD1蛋白，含4304个氨基酸，分子量约462000道尔顿。
迄今为止，多囊肾患者 pKD1基因突变的检出率仅10%～15%[17]，除了近来有报道在重复区域检出7种突变[18]，以往的记录则仅限于3＇端单拷贝区，共发现27种突变，类型计有缺失、移码、无义、错义等，也并未发现有所谓的脆性位点—只有一个位点的突变发现有超过1例，余均呈单发—如此提示我们，一则大部分突变主要位于上述重复区域内而目前尚难检测，突变可能遍及整个基因；二则 polycystin的多个结构部分均具有活性作用。
由于已明了 polycystin的氨基酸序列，人们对之进行了离体分析，发现 polycystin很大程度上是糖基化的，其 c端组成亲水区域，近来有报道存在一个螺旋卷曲结构区域（ coiled-coil domain）涉及与 pKD2基因产物 c端的特异性结合[19]（相互关系与作用此处不再赘述），不过假想中的跨膜结构各家尚有争论， hughes等谓之为11跨膜单位[16]，美国多囊肾协作组则报道为7跨膜单位[14]，对于其组成的受体性质，也还尚无定论。而在 polycystin的 n端，人们找到了与一些已知胞外蛋白具同源性的系列结构域，这些假想中的结构包括：①两个亮氨酸富集的重复区（ lRRs）紧随在信号肽之后，它常涉及蛋白质之间的相互作用[14]；②随后的 c-型植物凝集素域（ lectin），是结合碳水化合物的结构；③富含半胱氨酸的低密度脂蛋白 a域（ lDL-A），其功能是在 lDL受体相关蛋白中充当配体粘着区；④还有多达14拷贝的免疫球蛋白样单位，以及多个Ⅲ型纤维连接蛋白。 polycystin整个大分子与已知所有的蛋白质家族均无同源性，仅由其结构探讨，推测 polycystin与细胞间及细胞—基质间的相互作用密切相关。