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摘要：细胞凋亡(apoptosis)是由许多生理及病理刺激引发的细胞自杀过程，是生物体内普遍存在的不同与坏死(necrosis)的生理性细胞死亡。它是个主动的，按照一定程序进行的细胞死亡。凋亡的形态学特征主要表现为细胞萎缩，细胞器保持完整但紧密压缩，核固缩，染色质凝聚，DNA断裂，细胞形成“凋亡小体”，然后被吞噬。生理性细胞死亡最终途径是凋亡，机体通过凋亡的方式来清除生理上多余或发育上不正常的细胞，维护细胞数量上的稳定和组织器官正常的生理功能。在外界影响和病理情况下，细胞会发生非正常的凋亡。凋亡细胞在琼脂糖电泳可见阶梯状条带，TUNEL法染色可见标记的DNA被染色。
与凋亡相比，坏死的特征是细胞被动肿胀，线粒体严重损害，细胞自身稳定被彻底破坏，引起膜溶解和细胞内容物释放。它不需能量，大分子合成或基因转录就能进行。形态学上有细胞肿胀和分解，细胞膜完整性消失和炎性反应。
低温停循环最早是用于先天性心脏病手术治疗的一种技术。由于它通过大血管阻断和血液回流至储血瓶内提供了一个无血的手术视野，现在已广泛应用于心脏手术及其他手术中。但在停循环期间提供的是一个缺血缺氧的环境，而中枢神经系统对这种环境十分敏感，所以一般要求低温停循环时间不超过45分钟。若时间延长，并发症与死亡率明显升高。其中神经元凋亡是一个重要的原因。由低温停循环引起的凋亡有时间性，它在低温停循环后8小时达高峰，20小时后开始减弱，72小时后消退。这种凋亡常发生在海马的齿状回，新皮质的第2层，内嗅皮质的第2、3、5层和基底节〔1〕。其中以海马齿状回处的凋亡最明显，也最易定量检测〔2〕。临床上低温停循环的神经系统后遗症包括手足舞蹈徐动症，学习与记忆受损，智力发育受损等。其中手足舞蹈徐动症与基底节病变有关〔３〕，智力发育受损与海马损失有关〔3〕。识别记忆受损与新皮层和内嗅皮质有关〔4〕。现在对低温停循环造成的缺血缺氧所引起的神经元凋亡已日益重视，对其中的机理的研究也不断深入。
一、神经元的凋亡因子
细胞的凋亡被认为是一个主动过程，是通过合成新的蛋白质而实现的。在中枢神经系统，对神经元凋亡基因研究较多的有Caspase家族和Bcl-2家族。
caspase是一种特异性的在天门冬氨酸残基后裂解靶蛋白的保守的半胱氨酸蛋白酶，至今哺乳动物的Caspsse家族已发现至少14种，按发现顺序命名为Caspasel-14,其中大部分介导凋亡。Caspase常以无活性的蛋白酶原procaspase形式在细胞内合成与分泌，其作为特异的死亡信号转导因子，激活后的Caspase被认为是凋亡的执行者。传入细胞的死亡信号将这些前体转化为成熟的有活性的酶，活化后的Caspase又能激活下游的Caspase，形成级联反应，而且在合适的情况下，Caspase还能自身活化，并催化其他procaspase产生活性蛋白酶，发动“瀑布效应”。活化的Caspase作用于各种底物，引起细胞的各种形态学变化，也引起琼脂电泳中特征性的DNA梯状条带。Caspase作用特点是能识别底物解位点NH2末端最少4个氨基酸并在天门冬氨酸后裂解底物，不同的Caspase因所识别的4个氨基酸不同而具有明显的底物特异性而发挥各自不同的生物学功能。
enari等发现由Caspase激活后具DNA酶活性的蛋白CAD(caspase-activated dnase)及其抑制物ICAD，正常细胞中二者形成复合物，由凋亡信号激活的Caspase作用于ICAD，使CAD脱离并进入细胞核，发挥DNA酶的作用分解染色体DNA〔5〕。
pARP(poly ADP-ribose polymerase)是DNA修复酶。它是Caspase的底物，经Caspase的蛋白酶解后，PARP的功能丧失，不能进行DNA修复〔6〕。动物实验表明，Caspase的抑制剂Z-VAD和Z-DEVD都可以减轻鼠在缺血后所致的脑损伤〔7〕。尤其是脑室、海马、纹状体给予此类抑制剂可显著减少神经元片段化，改善脑水肿及神经功能缺损等损害。
bcl-2是一族通道蛋白质，分布于线粒体、内质网和细胞核的外膜上。从功能上将Bcl-2族蛋白分成凋亡诱导因子包括Bax,Bcl-X5,Bad,Bak,Bik以及凋亡抑制因子如Bcl-2,Bcl-X1,mcl-1。
bcl-2对正常细胞的功能和代谢无明显影响，但对病理性细胞的凋亡具有一定的抑制作用，该作用可能与预防细胞的非正常死亡有关。Bcl-2有多环节的细胞保护机制。它能抑制细胞膜上脂质过氧化物的形成，从而阻止氧化应激导致的细胞凋亡；它能对线粒体膜通透性进行调节：正常的线粒体跨膜电位是维护ATP能量产生所必须的。当凋亡信号刺激线粒体时，其膜电位下降，膜对离子的通透性发生改变，能量合成障碍，储存钙大量释放，氧化产物堆积，导致细胞死亡。而对凋亡起重要作用的线粒体的通透性受到Bcl-2家庭的调控〔8〕。线粒体外膜层上的Bcl-2过量表达后，可降低由凋亡因子诱导增加的线粒体膜通透性，同时还增加线粒体摄钙作用。Bcl-2还能抑制线粒体释放的细胞色素C。线粒体释出细胞色素C可激活CPP32