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目前，新型溶栓药物研制的主要目的是，高效和快速的冠脉再通，尤其是TIMI 3级血流的建立，以及降低再闭塞和脑卒中的发生率。最初应用的溶栓药物主要是尿激酶和链激酶，由于此二种药物导致系统性纤溶酶的激活，而产生出血现象。因此，开发出第二代纤维蛋白特异性的溶栓药物[1]，如rt-PA、茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物（anistreplase，APSAC）等。目前已研制出第三代新型溶栓剂，其特点是纤维蛋白特异性增强，抗纤溶酶原活化物抑制剂（PAI-I）活性增强，半衰期延长，便于静脉注射使用。尽管如此，目前使用的溶栓剂尚无一种显示其绝对靶纤维蛋白特异性。以下就各种溶栓剂的特性做一综述。
1 尿激酶（UK）
五十年代初从人尿中发现并分离纯化了一种对碱性氨基酸肽腱比胰蛋白酶更为专一的蛋白水解酶-尿激酶。在生理条件下，除纤溶酶原外，它没有其他底物，通过水解Arg560-Val561肽腱，将血液循环中大量存在的纤溶酶原激活为纤溶酶，进而由纤溶酶来降解血管中聚集凝结的血纤维蛋白。尿激酶有54kD和31.6kD两种分子，可直接激活纤溶酶原，半衰期18-22分，但降解纤维蛋白原和凝血因子的作用可持续到12-24小时。UK无抗原性，不引起过敏反应。
急性心肌梗死尿激酶溶栓试验，国外报道较少。国内有两项大规模临床试验。国家 "八五"攻关课题组，对1138例急性ST段抬高心肌梗死进行尿激酶溶栓试验，其中1023例发病6小时以内的AMI患者分为：低剂量组（2.2万IU/kg）539例和高剂量组（3.0万IU/kg）484例，两组临床血管再通率为67.3%和67.8%，4周死亡率分别为9.5%和8.7%。轻度和重度出血并发症，低剂量组为6.68%和0.95%，高剂量组为8.06%和1.65%，无显著性差异；高剂量组2例发生致命性脑出血，认为2.2万IU/kg是安全有效的剂量。发病后6-12小时的AMI患者115例（2.6万IU/kg）与发病6小时内用药组相比，血管再通率低（40.0%对67.5%，p<0.001），4周死亡率高（13.9%对9.1%，但p>0.05），重度心力衰竭发生率高（13.0%对6.6%，p<0.02），说明尿激酶延迟治疗组疗效低于发病6小时内治疗者[2]。另一项大规模试验为尿激酶（天普洛欣）多中心试验，对1406例急性ST段抬高心肌梗死发病12小时内患者，用尿激酶溶栓，其中124例行90分钟冠脉造影。结果，梗死血管临床再灌注率为73.5%，90分钟冠脉造影血管开通率为72.6%，五周死亡率为7.8%（109/1406），轻度出血10.2%，中重度出血0.43%，脑出血0.50%。提示UK的合适剂量可能为150万IU左右，尿激酶治疗AMI有效[3]。
2 链激酶（SK）
链激酶是一种蛋白质，由C组b溶血性链球菌的培养液提纯精制而得，分子量为47kD，血浆半衰期18-33分钟，血池衰减率每小时20%。SK不直接激活纤溶酶原，而是通过与纤溶酶原结合成链激酶-纤溶酶原复合物，此复合物使纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解血栓及激活循环中纤溶系统。链激酶具有抗原性，如体内抗体滴度高，便可中和一部分SK，因此输注SK可引起过敏反应（2-4%），发热、皮疹和低血压（4-10%）。患者接受SK治疗后，体内抗SK抗体滴度迅速增加，可达到用药前50-100倍，故重复使用至少间隔4年。而基因重组链激酶，虽然不是从链霉菌中产生，但因具有完整的链激酶抗原性而无法避免上述副作用[4]。
GISSI-I研究为随机、多中心、单盲临床试验，入选胸痛发作12小时以内的急性心肌梗死患者11806例，其心电图ST段抬高或降低，入选者随机分为SK治疗组（SK 150万IU静滴60分钟）和对照组。结果，14-21天的死亡率，SK组（10.7%）显著低于对照组（13.0%），死亡率降低18%（p=0.0002）；胸痛1小时以内治疗者，SK组住院死亡率为8.2%，对照组15.4%，死亡率降低47%（p=0.0001）；ST段降低的患者住院死亡率，SK组20.5%，对照组16.3%，无显著性差异。1年内的总死亡率，SK组（17.2%）较对照组（19.0%）明显降低（p=0.008）；但ST段下移者1年内的死亡率，SK组（34.0%）较对照组（24.2%）增加（p=0.02）。该研究显示SK可降低心肌梗死患者21天内的死亡率，且不增加严重合并症发生率，SK组大出血和过敏性休克发生率很低（0.3%和0.1%），脑卒中发生率低于1%，SK组再梗死和心包炎发生率高于对照组[5]。
ISIS-2为双盲、安慰剂对照试验,入选疑似心肌梗死症状发作24小时以内患者17000余例，随机分为SK输注（150万IU，静滴60分钟）加阿司匹林组（入选后立即阿司匹林 162.5mg嚼服，然后每日162.5mg服用1个月）、SK输注加安慰片剂组、安慰剂输注加阿司匹林组、安慰剂输注加安慰片剂组。主要终点事件为35天死亡率，SK加阿司匹林组（8.0%）较双安慰剂组（13.2%）降低42%（p<0.00001），两药合用组较SK单用组（10.4%，p<0.0001）和阿司匹林单用组（10.7%，p<0.001）均明显降低。服用阿司匹林患者8587例，阿司匹林安慰剂患者8600例，5周的心血管死亡率分别为9.4%对11.8%，阿司匹林降低死亡危险性23%（2p< 0.00001）。亚组分析显示SK并不降低ST段正常和下移患者的死亡率。SK和对照组相比，低血压和心动过缓（10%对2%）、过敏反应（4.4%对0.9%）、大出血（0.5%对0.2%）、脑出血（n=7对n=0）和其它脑卒中（n=20对n=13）增加，早期之后卒中减少（n=34对n=54），再梗死增加（3.8%对2.9%），但SK加阿司匹林较单用阿司匹林组再梗死无增加（1.8%对1.9%）。说明SK或阿司匹林均降低ST段抬高患者5周的死亡率，SK所致的出血较多，阿司匹林显著降低非致死性再梗死和非致死性脑卒中的发生率[6]。
我国对SK多院研究国产重组链激酶（r-SK）协作组的结果显示，r-SK静脉溶栓血管再通率高，过敏反应和低血压的发生率低、程度轻，出血并发症少。但对胸痛发作7-12小时AMI患者，链激酶未明显降低其近期及1年的死亡率。
3 Anistreplase、APSAC
APSAC是链激酶先与纤溶酶原结合形成复合物，并茴香酰化，酰化的复合物可避免非特异性失活，同时并不阻断与纤维蛋白的结合位点，以减少在循环血中被酶降解。复合物与纤维蛋白结合后发生去酰化，成为活化的纤溶酶原激活剂。由于去酰化是一个缓慢过程，以致于使APSAC具有长的纤溶半衰期40-60分钟，可单次静脉用药。APSAC为直接纤溶酶原激活剂，介导血栓纤维蛋白多聚体酶解的同时也使循环血中纤维蛋白原降解，出现全身性纤溶激活状态，血浆纤维蛋白原水平可降低60%-80%。循环中纤维蛋白降解产物具有内源性抗凝作用，参与APSAC的溶栓作用，APSAC具抗原性，可引起过敏反应，1年内不可重复使用APSAC[4]。
AIMS为多中心、随机双盲安慰剂对照研究，入选胸痛发作6小时以内ST段抬高的AMI患者，随机分为安慰剂治疗组和APSAC治疗组（30U与5ml液体混合，5分钟输入），并6小时后用皮下肝素抗凝，1周后改为华法林治疗3个月。30天死亡率APSAC组（6.4%）较对照组（12.2%）下降43.5%（p=0.016）；1年内死亡率APSAC组仍较低。但APSAC组出血增多，低血压和脑出血两组无差异[7]。
4 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）
t-PA是人体内的一种纤维蛋白溶解酶活化物，它与纤维蛋白结合，使血栓局部的纤溶酶原转化为纤溶酶，从而使血栓溶解。血管内皮细胞除生成纤溶酶原激活剂外，同时还生成一种快速作用的t-PA抑制剂，两者处于平衡状态。生理情况下，t-PA具较弱的纤溶酶原激活作用，当结合纤维蛋白后，致构形变化，使t-PA与纤溶酶原结合力增加600倍，所以生理情况下t-PA具相对纤维特异性，溶栓的同时不引起全身纤溶激活状态[1]。
t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，分之量70kD，半衰期5分钟左右，以致其首次静推后，必须持续静滴90分钟。基因重组的组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是一种分子量为65kD的糖蛋白，含527个氨基酸，其具有血栓溶解快，纤维蛋白特异性高及对时间较久的血栓仍有作用的特点。rt-PA无抗原性，重复使用效价不降低，激活全身纤溶系统不显著，但血管早期再闭塞率高[4]。
t-PA是最经典的纤溶酶原激活剂，它自N端由5个不同的结构功能区组成，分别为指区（F）、生长因子区（EGF）、主区1（K1）、主区2（K2）和丝氨酸蛋白催化区（P）。这些结构区的缺失或变异就是其变异体[8]。包括Reteplase（r-PA）、TNK-tPA、n-PA等。（1）r-PA是t-PA的非糖基化缺失变异体，其缺失了t-PA的K1、F和EGF三个结构区，分子量为39.6kD，通过DNA重组技术在大肠杆菌表达，并于体外折迭具有活性。其纤维特异性较rt-PA降低，但动物实验显示溶解血栓更强、更快。由于r-PA缺失K1和EGF区而使其半衰期延长至11-19分，所以r-PA可间隔30分钟两次静脉推注。(2)TNK-tPA（Tenecteplase、Metalyse）是t-PA的多点变异产物，t-PA结构的三个位点氨基酸被取代，这些取代使产品的半衰期延长至17±7分钟，可单次静脉推注，纤维蛋白特异性增加，抗纤溶酶原活化物抑制剂（PAI）活性增强，血管再通更迅速，血栓溶解作用更强，这些作用在富含血小板的血栓中更明显。（3）n-PA（Lanoteplase）是t-PA的缺失和点突变体，其缺失了t-PA的指区和生长因子区，故降低了纤维蛋白的亲和力和肝脏的清除率，但其溶栓活性增强。117位氨基酸的突变使其糖基修饰化，以致于其半衰期延长至30-45分钟，可单次静脉给药。治疗后血浆PAI-I的水平略低于t-PA，因而再闭塞率可降低。（4）ds-PA是一种新的t-PA变异体，只具有与t-PA主区1相似的单个主区，纤维特异性强，半衰期长达190分钟，较强的抗PAI-I活性，但无大规模临床试验证实。（5）Monteplase是t-PA的点突变体，仅EGF区84位的胱氨酸被丝氨酸替代，在叙利亚幼仓鼠肾细胞表达，半衰期为20分钟以上。（6）TM866是t-PA的缺失突变体，缺失t-PA K1区的92-173氨基酸，275位的精氨酸被谷氨酸替代，具有长的半衰期。
ASSENT为双盲安慰剂对照试验，观察rt-PA（alteplase）对胸痛发作5小时以内疑似AMI患者的疗效，约5000名患者随机入组。1月的死亡率rt-PA（7.2%）较对照组（9.8%）降低26%（p=0.0011）；6个月死亡率分别为10.4%对13.1%（p=0.0026）；rt-PA致出血及心动过缓增加。但rt-PA不降低心电图正常患者的死亡率。
ISG试验（包括GISSI-II试验病人）入选20000余例患者，对比rt-PA（100mg静脉用药3小时）和链激酶（150万IU静滴30-60分钟）对胸痛发作6小时以内AMI的疗效，两组住院死亡率分别为8.9%（rt-PA）和8.5%（SK），无显著性差异；非卒中性出血发生率rt-PA（0.6%）较SK（0.9%）少，卒中发生率rt-PA（1.3%）较链激酶（0.9%）多；6个月死亡率两组无差异（rt-PA 12.3%对链激酶11.7%）。但认为试验中未用肝素及肝素延迟使用对结果有影响，在未用肝素期，rt-PA的促栓作用易致血管闭塞[4]。
ISIS-3为双盲、安慰剂对照试验，对比三种溶栓剂的疗效，SK（150万IU静滴1小时）、APSAC（30IU静滴3分钟）、t-PA（duteplase 60万IU/kg，静脉给药4小时），用阿司匹林及皮下注射肝素，入选胸痛发作6小时内的AMI患者41299例。35天的死亡率三组分别为10.6%、10.5%、10.3%，无显著性差异。非卒中性出血率APSAC（5.4%，2p〈0.00001〉和t-PA（5.2%，2p<0.01）较链激酶（4.5%）多，卒中发生率APSAC（1.26%，2p=0.08）和t-PA（1.39%，2p<0.01）较链激酶（1.04%）多。试验中肝素未静脉使用对结果有影响，加用肝素比单用阿司匹林有一些近期好处，但最终duteplase未获准在美国使用[4]。
GUSTO-I对比加速输注法（标准用法）alteplase、SK及两药合用对胸痛发作6小时内AMI的疗效，共入选41021例患者。Alteplase（100mg 90分钟）用法为，15mg静推，0.75mg/kg静滴30分钟，剂量不超过50mg， 最后0.5mg/kg 静滴1小时，剂量不超过35mg。SK150万IU静滴1小时。两药联合为alteplase 90mg和SK100万IU静滴90分钟。肝素用法为先静推5000IU，然后静滴肝素48小时，调整肝素剂量使APTT维持于60-85秒（体重小于80kg者1000IU/h，体重大于80kg者1200IU/kg），SK组半数患者皮下使用肝素。结果，30天死亡率alteplase（6.3%）较SK（7.3%）下降1%（p<0.001），两药合用组（7.0%）30死亡多于alteplase（p=0.04）。90分钟TIMI3级血流率，alteplase（54%）较SK（31%）明显高（p<0.001），5-7天后两组TIMI3级血流开通率相似（58%对54%）。严重出血发生率alteplase和SK相等，卒中发生率alteplase（1.55%）似较SK（1.31%）增加，但无显著性差异（p=0.09）。出血性卒中alteplase（0.7%）多于SK（0.52%）（p=0.03）。非致死性脑卒中和总死亡率alteplase（7.2%）仍显著低于链激酶（8.1%，p=0.006）。一年内死亡率alteplase（9.1%）仍较SK（10.1）降低1%（p=0.003），SK组肝素静脉和皮下应用疗效无差异。结果alteplase加速静脉输注法在改善AMI患者死亡率方面明显优于SK。但有些学者对其产生疑义，试验并非双盲，部分患者由于链激酶的低血压等副作用而使其用量不足，试验中alteplase组行冠脉内介入治疗患者多，试验仅于南美进行，世界其它地方是否结果相反等多种争议[4]。
INJECT试验对比reteplase和SK对胸痛发作12 h内AMI患者的疗效，入选6010例患者，reteplase为两次分别静注10IU，间隔30分钟。SK为150万IU静滴1小时。肝素用法为首次静推后持续静滴24小时。结果，35天死亡率，reteplase为 9.0%，SK为9.5%，无显著性差异，显示两种溶栓剂疗效相似。GUSTO-III对比reteplase与alteplase对胸痛发作6小时内AMI患者的疗效，reteplase用法同INJECT，alteplase用法同GUSTO-I，肝素用法为5000IU静推后，持续静滴维持使APTT保持于50-70秒（体重380kg 1000IU/h， 体重<80kg 800IU/kg）。结果，30天死亡率reteplase与alteplase相似（7.47%对7.24%），出血性脑卒中和总脑卒中发生率两组无显著性差异。虽然RAPID-2试验发现60分和90分冠脉造影TIMI3级血流率reteplase明显高于alteplase，4-15天两组开通率相似[9]。而基于GUSTO-III结果，reteplase并不一定优于alteplase。
TIMI10B对比TNK-tPA和rt-PA对胸痛发作12小时内AMI的早期冠脉再通率和安全性，TNK-tPA使用三个剂量（30mg、40mg、50mg单次静注），rt-PA同GUSTO-I，所有患者给予阿司匹林150-325mg，共入选病例886例。肝素用法为，体重大于67kg者，首次静推5000IU，以1000IU/h静滴维持；体重小于67kg者，首次静推4000IU或5000IU，再以800IU/h静滴维持。肝素持续静滴48-72小时，保持APTT 55-80秒。结果，90分钟TIMI3级血流率，TNK-tPA 40mg为62.8%，rt-PA为62.7%，无显著性差异；TNK-tPA 30mg为54.3%较rt-PA 62.7%低（p=0.035）；TNK-tPA 50mg为65.8%与rt-PA 62.7%无差异。脑出血及严重出血发生率，TNK-tPA 随剂量增大而增加。表明TNK-tPA 40mg的90分钟TIMI3级血管开通率与rt-PA相似，TNK-tPA 的合适剂量有待于第三期临床确定[10]。
ASSENT-2对比TNK-tPA 与alteplase对胸痛6小时内AMI疗效和安全性，入选病例数16949。TNK-tPA单次5-10秒静注，根据体重调整剂量， <60kg者给予30mg，60-69.9kg者35mg，70-79.9者40mg，80-89.9者45mg，390kg者50mg。Alteplase用药同GUSTO-I。所有患者给予150-325mg阿司匹林。肝素用法为，体重小于67kg者，4000IU静推后以800IU/h静滴维持；体重大于67kg者，4000IU静推后以1000IU/h静滴维持。肝素持续静滴48-72小时，调整其剂量，使APTT保持于60-85秒。结果，30天死亡率TNK-tPA 与alteplase相似（6.18%对6.15%），脑出血发生率两组无差异（0.93%对0.94%），但TNK-tPA非卒中出血率低（26.43%对28.95%，p=0.0003），非致死性脑卒中和死亡率两组相似（7.11%对7.04%）[11]。亚组分析显示，对胸痛发作大于4小时的患者，TNK-tPA治疗组30天的死亡率较rt-PA低（7%对9.2%，p=0.018），一年后的死亡率TNK-tPA仍较rt-PA低2%。
InTIME研究发现[12]，n-PA的再灌注率与剂量有关，最佳剂量为n-PA单次静注120Ku/kg。其90分钟的TIMI2/3级血管再通率较t-PA（100mg，90分）明显高（83%对71%，p<0.05），其中TIMI3级血流率也略高于t-PA（57%对46%，p=0.11）。两药中重度出血并发症相似（8.1%对10.5%）。InTIME-II研究发现，n-PA颅内出血发生率比t-PA更高（1.13%对0.62%，p=0.003）。
5 葡激酶（Staphylokinase）
葡激酶是特殊金黄色葡萄球菌种的蛋白产物，具有抗原性，葡激酶不直接激活纤溶酶原，而需与纤溶酶原形成1：1复合物并转化成葡激酶-纤溶酶原复合物，才能被激活，同时激活其周围的纤溶酶原，溶解纤维蛋白。无纤维蛋白时，该复合物迅速被血浆中a2-抗纤溶酶中和，当纤维蛋白存在时，其中和速度大大降低，所以该药具有纤维蛋白特异性。葡激酶初始血浆半衰期为6.3分，不能单次静脉注射。目前已研制出葡激酶的变异体，使其抗原性下降，半衰期延长。
STAR试验评价葡激酶10mg或20mg的溶栓疗效，葡激酶先注射10%，余量在30分钟内静滴。 90分钟TIMI3级血流率葡激酶10mg、20mg均与rt-PA相当（50%、74%、58%），出血并发症略少于rt-PA（21%对31%）[13]。葡激酶两次静脉注射法（各15mg，间隔30分钟）的90分钟TIMI3级血流率与rt-PA相似（68%对57%），90分钟纤维蛋白原定量葡激酶（105±4%）较rt-PA（68±7.5%）高（p<0.0001），不降解循环中纤维蛋白原，但诱发血液内的中和抗体产生。CAPTOR试验[14]发现葡激酶15mg、30mg、45mg溶栓90分钟TIMI3级血流率相当（62%、65%、63%），其产生的葡激酶中和抗体持续几个月，初步表明其具有良好的疗效和安全性，尚需进一步证实。
6 尿激酶原（Pro-urokinase）
尿激酶原系由411个氨基酸组成的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，具有酶原和酶的双重性，本身具有尿激酶0.2-0.5%的内在催化活力，当被纤溶酶或激肽酶等水解成双链尿激酶时，催化活力提高250-500倍[15]。它在血浆中（2-3mg/ml）是惰性的，当血栓栓塞前部产生纤维蛋白Y/E片段时，尿激酶原与Y/E片段的C末端结合，激活纤溶酶原诱导血栓溶解，同时激活的纤溶酶将血栓附近的尿激酶原转化为尿激酶，使血栓上结合的及周围游离的纤溶酶原大量激活，致血栓迅速溶解。该过程中，通过血液中的蛋白水解酶抑制剂（a2-抗纤溶酶、PAI-I、PAI-3等）的作用，使该部分尿激酶与纤溶酶的作用局限于血栓附近，故尿激酶原诱导的溶栓是血栓专一性，缓慢起始，然后急剧加速的变速反应。其特殊的血栓栓塞专一性防止系统性纤溶激活导致的全身出血和出血性脑卒中，尿激酶原尚具抗血小板聚集功能可防止溶栓成功后再血栓形成。尿激酶原初始半衰期为7分钟，主要通过肝脏清除，无抗原性，可先以20mg静推，然后60mg静滴1小时。
PRIMI试验[16]发现尿激酶原较链激酶，梗死相关冠脉再通率高，产生再灌注早，出血并发症和凝血障碍发生率低。SUTAMI试验发现重组尿激酶原与尿激酶24至72小时TIMI2/3级血流率相似。SESAM试验发现重组尿激酶原（80mg/h）与rt-PA（100mg 3小时）在45、60、90分的再通率相似。COMPASS试验发现，重组尿激酶原30天总死亡率低于链激酶（5.7%对6.7%，p<0.01），但颅内出血发生率0.9%高于链激酶0.3%[17]。
综上所述，AMI治疗的关键是梗死相关动脉快速、完全、持续再灌注，以缩小梗死范围，改善左心功能，降低死亡率。虽临床研究显示，AMI的再灌注治疗PCI优于溶栓[18]，但目前PCI未广泛应用，且人员和设备要求较高，易延误有效的治疗时间，故溶栓仍是AMI的主要治疗措施。至于何种溶栓剂疗效更好，仍需进一步的研究证明，目前除GUSTO-I显示alteplase较SK可降低1%死亡率，其它大规模试验未显示一种药物的疗效明显优于另一种，而重要的是争取早期溶栓，以挽救更多的生命。
虽然各种新型溶栓剂的开发和研制，但溶栓治疗的血管再通率仍低，故目前寻找与其他治疗措施联合的溶栓方案，包括溶栓与抗凝(肝素、低分子肝素和水蛭素)、抗血小板治疗（阿司匹林、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）及机械再通（PCI）的联合，可使AMI患者获得更有效的冠脉和心肌再灌注治疗。