内皮素及内皮素受体拮抗剂

陈红 胡大一         慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80风度以一则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充实血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。

1．内皮素及其生物作用
　　内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素)、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮至少合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。
　　ET-1的效应主要由ETA和ETB两类受体介导，ETA和ETB受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ETB受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管病理生量上不起主要作用。ETA和ETB受体是带有细胞特异性信号通路的转膜-拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。
 

表1 内皮素受体的特点

  相对亲和力 在心血管中的分布 刺激受体后的选择效应 ET_A ET-1=ET-2 >>ET-3 血管平滑肌细胞，心脏(心肌细胞> 成纤维细胞) 血管收缩，"病理性"肥厚，纤维化 ET_B ET-1=ET-2=ET-3 血管内皮， 心脏(成纤维细 胞>心肌细胞)，血管平滑肌细胞 血管收缩 血管舒张，ET清除，纤维化凋亡，肥厚
        ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ETA 和ETB受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ETA)和心肌成纤维细胞(ETA和ETB 所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激"病理性"肥厚。并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素神经内分泌，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，影响和心室再灌注心律失常。

　　2．内皮素和心力衰竭
　　血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌ETA和ETB 受体密度上调，其中以ETB 受体的变化更大。Thorin等在心力衰竭的大鼠模型中又发现，脑血管收缩性平滑肌中，内皮素受体变明显上调，但相比之下。ETB 受体调幅度更大，提示心力衰竭时以ETB 受体增高为主的ET受体上调不仅存在于心肌，而且可能广泛存在于其它部位。已发现心力衰竭时，内皮素可以增加体循环以及肺循环血管收缩，激活神经内分泌系统，并通过促进病理性肥厚和心肌纤维化导致左室重构，另外它可能还有致炎和致心律失常的作用。因此内皮素可能心力衰竭的发病机理中起重要作用。进一步的研究发现升高的血浆ET-1浓度不但和心力衰竭时的症状和血流动力学的严重性相关，而且还影响病人的预后。ET-1水平明显升高者死亡的危险性心脏移植的需求增加，甚至有人认为ET-1的血浆浓度是心力衰竭时唯一最有力的预后指标。

　　3．内皮素受体拮抗剂
　　随着对内皮素在急、慢性心力衰竭中重要作用认识的深入，抑制内皮素作用的方法迅速发展。目前主要有2种方法：1)内皮素受体拮抗剂(ERAS)和2)内皮素转换酶(ECE)抑制剂。两种方法均已被批准使用。但由于大部分ET-1可由非ECE抑制介导转化为ET-1("ECE脱逸")，所以影响了ECE抑制剂的有效性，取限制了其使用。目前研究较多的是内皮素受体拮抗剂。Bosentan和tezosentan是非肽类内皮素受体拮抗剂，具有高度的水溶性，半衰期短，为静脉制剂，起效快。
　　在实验性心力衰竭动物模型中，内皮素受体拮抗剂改善和/或逆转了心力衰竭时的病理改变，显示出多重效应：(1)对血流动力学的影响：内皮素受体阻断后，导致急、慢性心力衰竭动物的体和肺循环阻力下降，肺毛细血管嵌顿压和左室舒张末压力降低，每搏心输出量和心排指数增加，无反射性心动过速。其作用与血管紧张素转换酶抑制剂似有协同，但较血管紧张素转换酶抑制剂更强大。(2)对左室重构的影响：已发现Bosentan可明显减少去甲肾上腺素诱导的大鼠心脏肥厚和减轻血管紧张素II或醛固酮诱导的左室外纤维化，减少左室扩张。Mulder等也现bosentan明显减轻了心脏纤维化和不良性左室重构。(3)对心脏基因表达的影响：心力衰竭时胚胎性基因程序和启动和表达可以导致左室收缩功能失调，长期使用内皮素受体拮抗剂可以预防或逆转上述基因的表达。(4)对肾脏功能的影响：阻断ET-1受体可以防止实验性心肌梗死后的肾功能下降，并改善实验性CHF(狗起搏模型)时的肾血浆流量和尿量。(5)神经内分泌激活：心力衰退竭时包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、效感神经系统和内皮素系统在的多个神经内分泌系统被激活，导致心力衰退竭的恶化(表2)。有些研究提示心力衰竭时内皮素受体拮抗剂有但可以使增高的内皮素系统的活性降低，而且还显示有可能对心力衰竭时的另外两大神经内分泌系统有良好的影响，它可以减少循环中儿茶酚胺、利钠肽和醛固酮的浓度。(6)生存：内皮素受体拮抗剂不但具有上述药理作用，而且对生存有良好的影响。分别于冠结扎后1和24小时2次静脉注射tezosentan，结果48小时内的肺水肿发生率明显降低，其后6个月的生存率明显加慢性心力衰竭大鼠存活。
　　尽管内皮素受体拮抗剂尚未广泛应用于心力衰竭病人，但有限的人群研究资料提示内皮素受体拮抗剂可改善心力衰竭力病人的临床症状和预后。2个随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，通过有创的血流动力学监测，观察了99例急心力衰竭病人短期使用(6小时)Tezosentan) 的安全性和有效性。研究结果提示Tezosentan增加心脏指数，降低体、肺循环阻力和肺毛细血管嵌顿压，但不增加心率。未诱导心律失常和严重的低血压发生。病人具有良好的耐受性和安全性。REACH-1试验是一个有368例严重心力衰竭病人参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。初步结果显示用Bosentan治疗6个后病人的心功能分级以及死亡和因心力衰竭而住院的发生率得到改善。

表2 神经内分泌激活对慢性心力衰竭的影响

激活后的效应 RAAS SNS ETS 心力衰竭时的活性 ↑ ↑ ↑ 与预后的关系 ↓     对生长(LVH)的作用 ↑ ↑ ↑ 对增殖的作用 ↑ ↑ ↑ 对血管功能的影响 ↓     对血栓的影响 ↑ ↑ ↑ 血和收缩 ↑ ↑ ↑ 对肾脏血流动力学的影响 ↓    
        RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SNS；交感神经系统；ETS：内皮素系统；CHF：慢性心力衰竭；LVH；左室肥厚
　　目前正在进行的随机静脉tezosentan(RITZ)试验包括了评价急性心力衰竭时症状(呼吸困难)改善的RITZ-1、评价急性心力衰竭血流动力学改善的RITZ-2、评价对与急性心力衰竭相关的急性冠脉综合征的安全性和有效性的RITZ-4和评价tezosentan对有急性肺水肿的急性心力衰竭病人的安全性的RITZ-5总共5个研究项目，因此RITZ试验将能全面揭示内皮素受体拮抗剂对心力衰竭，特别是急性心力衰竭病人临床益处。