心肌缺血的预适应和心肌缺血的叠加效应

    　心肌缺血的预适应(Preconditioning)这一术语是由Murry于1986年提出的，其含义是指心肌在接受初次短暂的缺血刺激后，增强了对其后缺血刺激的耐受性，以至于明显延长了产生不可逆心肌损伤的时间。Murry的试验方法如下：将犬分四组，第1组采取每间隔5分阻断左回旋支5分的方法，在重复以上缺血刺激4次后阻断该动脉血流40分，然后将犬处死。第2组采取直接阻断左回旋支血流40分后处死动物的方法。第3组重复第1组的缺血刺激方法，第4组同第2组，只不过的两组最终阻断回旋支血流的时间延长至3小时。病理检查发现，第3组和第4组的急性心肌梗死面积相比无显著性差异，而第1组和第2组的急性心肌梗死(AMI)面积缩小25％。这一论点的提出引起学术界很大的兴趣，此后陆续有相关类似的研究结果问世。
        1990年Deutsch等报道了冠心病患者的缺血预适应现象，该作者对19例接受介入性治疗的患者，采用间断球囊闭塞前降支90秒的方法，发现第2次闭塞后所造成的心绞痛程度，ST段偏移程度和心肌乳酸水平均低于第1次。其后Oldroyd和De Jong研究发现球囊扩张阻断动脉血流的时间在60～90秒时，前后两次阻断所造成的心绞痛程度，ST段偏移程度和心肌乳酸水平并无显著性差异。1992年Cribrier等进行了更为细致的研究，将球囊闭塞前降支的时间增加至120～370秒，并重复5次上述缺血刺激，结果显示后几次球囊扩张阻断血流时所产生的心绞痛程度、ST段偏移程度、右心室充盈压力升高的幅度以及左心室射血分数减损程度确实低于第1次，从而在人体上证实了心肌缺血预适应现象。现已明确心肌缺血的预适应有以下几个特点：①初次缺血的刺激时间大都在2.5～10分之间，低于2分的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用。②反复短暂的缺血所产生的心肌保护作用可持续60～180分，超过此时间心肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性。③缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关。
　　1995年Yellon和Baxter提出了缺血预适应对心肌亦有延迟保护作用，被冠名为心肌保护的第二窗(second window of protection)，其特点是当短暂反复缺血使心肌产生缺血预适应后，其早期对心肌的保护作用于2～3小时后消失，然而12小时以后这种对心肌的保护作用再次恢复，且不断增强，并可持续至72小时。
　　关于缺血预适应作用的产生机制目前认为是缺血刺激导致内源性腺苷(ATP)敏感K通道，使钾离子内流增加，减轻细胞内钙离子过度负荷，最终减少ATP消耗，使心肌耐缺血能力增强。在心肌的延迟保护作用中NO亦起重要作用，NO诱发NO合成酶活性增加，使内源性NO产生持续增加，此外心肌缺血预适应期间氧自由基中过氧亚硝酸盐的释放通过激活PKC和通过增加抗氧化酶活性起到对心肌的延迟保护作用。
　　最初Murry提出的心肌缺血预适应时，心脏的保护作用仅限于延长产生不可逆心肌损伤的时间，但其后的研究发现这一心脏保护作用还包括减少恶性心律失常的发生率和促进心肌收缩功能的恢复，预防心肌顿抑的发生。而诱发产生缺血预适应的刺激方法也由最初单纯反复短暂缺血刺激发展到药物诱发心肌缺血预适应，如使用腺苷或腺苷A1激动剂、碳酰胆硷和异丙肾上腺素等。近年来的研究还发现低氧灌注也可产生如同缺血刺激所产生的心肌缺血预适应作用。
　　心肌缺血预适应的发现有重要的临床意义，可以设想在冠状动脉旁路移植手术或心脏移植手术前采用低氧灌注或药物诱发的方法使用心肌产生缺血预适应作用，则有助于减少术中的心肌损伤和加快术后的心肌功能的恢复。近些年来，一些学者依据心肌缺血预适应作用，则有助于减少术中的心肌损伤和加快术后的心肌功能的恢复。近些年来，一些学者依据心肌缺血预适应的特点对AMI存活者进行调查发现，梗死前有反复心绞痛发作者其梗死面积确实小于梗死前无心绞痛的患者，并认为梗死前反复心绞痛发作可通过产生心肌缺血的预适应而对心肌起到一定的保护作用。应该说这种保护作用是存在的，但不应过分夸大这种保护作用，其理由如下：①AMI后的梗死面积大小主要取决于阻塞血管能否早期再通，如果早期再通不发生，梗死面积的缩小部分得益于缺血预适应的作用。然而在临床实践中，AMI发生后6小时内使阻塞血管再通仍可明显缩小梗死面积，因此梗死后血管再通是至关重要的，其对心肌的保护作用远远大于心肌缺血的预适应作用。②梗死前有反复心绞痛发作的患者，梗死相关血管的远端常有侧支血管形成，对缩小梗死面积有非常重要的作用，由于侧支血流对心肌的保护作用是永久性的，其重要性也大于缺血预适应对心肌的保护作用。③AMI前有频繁心绞痛发作的患者，常有血管痉挛等动力性阻塞因素参与，而这些患者即使发生AMI，梗死后血管早期再通的机率也较大，所以梗死前有无心绞痛其后发生AMI的机制亦有不同。
　　总之，正确认识心肌缺血预适应现象，合理利用之是非常必要的，但切记不要忽视了心肌缺血和心绞痛的治疗。近些年来，不稳定性心绞痛经内科积极治疗其AMI发生率已由最初的20％～30％降至10%以下，因此一定要重视对不稳定性心绞痛的积极治疗，这样才能从根本上减少AMI的发生。
　　1979年Madias根据1例变异型心绞痛患者反复短暂缺血发作后其T波倒置逐步加深的现象而推测多次短暂的心肌缺血相互叠加可致AMI的论点。该论点被1982年Geft动物实验所证实。Geft的研究方法如下：以每间隔15分钟阻断前降支15分、10分和5分将犬分为第1、2、3组，共重复以上缺血刺激18次。以心肌肌酸激酶和病理检查为依据发现第1组29.2％(7/24)、第2组23.8％(5/21)和第3组9.4％(3/32)的犬发生了心内膜下心肌梗死，从而证实了Madias的论点。从该试验中可看出阻断动脉的时间越长，发生心肌梗死的机率越高。但从另一方面也可以看出即便按第1组的缺血刺激方法，最终也只有近1/3的犬发生了心内膜下心肌梗死，因此Geft在文章的最后也提出间断再灌注有助于延缓心肌梗死的发生。现在看来这种间断再灌注对心肌的保护作用即是缺血预适应的作用。
　　心肌缺血叠加在心绞痛中的作用是我们在1992年根据分析动态心电图资料首先报道的。其内涵是当心肌已处在亚临床缺血时，诱发心绞痛的运动量则会明显降低。我们提出心肌缺血叠加致心绞痛发作有3种不同的表现形式：①先有劳力诱发的阈下心肌缺血后与冠状动脉供血减少所致的心肌缺血相叠加，如餐后心绞痛。②先有冠状动脉供血减少所致的阈下心肌缺血后与劳力诱发的缺血相叠加，如一些清晨轻度活动时好发，而下午同等活动量不诱发的心绞痛，冷空气中行走或骑自行车时发生的心绞痛等。③劳力诱发阈下心肌缺血间的相互叠加，如餐后活动、排便后活动等因素诱发的心绞痛。该文首次揭示了劳力型心绞痛患者餐后和大便后活动耐量降低是由于存在阈下缺血之故，进而提出缺血叠加效应也是造成心绞痛阈值下降的重要原因。
         综上所述，心肌缺血的预适应和心肌缺血的叠加效应都是客观存在的两个现象。从表面上看似乎有矛盾，实际上由于各自都有限定的条件并不矛盾。前者常见于非缺血状况的心肌对短时间的反复缺血刺激所产生的一种心肌保护性反应。后者则多见于较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态的心肌再反复接受缺血刺激时所作出的反应。一般来说，冠状动脉病变越严重，越易出现缺血叠加的效应，例如恶化劳力型心绞痛患者常表现为短时间内活动耐量呈进行性降低，除机械性阻塞加重因素外，缺血叠加是加重心肌缺血并形成缺血的恶性循环的重要因素。此外，一些重症劳力型心绞痛如卧位型心绞痛和餐后心绞痛患者，由于极力严重的冠状动脉阻塞性病变致其氧的储备力显著降低，使心肌常易处在阈下缺血状况，故多见缺血叠加致心绞痛发作的现象。而稳定劳力型心绞痛轻型，即Ⅰ、Ⅱ级劳力型心绞痛患者反复短暂缺血刺激后多产生缺血预适应现象。