从REVERSAL到PROVE-IT他汀革命的重大新突破

2004年3月9日上午，紧接着美国第一夫人Laura Bush和2003年度ACC主席Carl Pepine做了关注妇女心血管健康的重要演讲之后，公布了人们期盼已久，但直至开会前对其研究结果仍众说纷纭的PROVE-IT-TIMI-22的公布引起了大会的极大关注。

该项大规模前瞻性双盲随机试验第一次直接对比两个不同他汀类药物不同剂量对心血管预后终点的影响。试验共随机4162例急性冠状动脉综合征的患者，分别接受已有充分试验证据可延缓动脉粥样硬化斑块进展和改善预后的普伐他汀（40mg/d）和强化降脂—阿托伐他汀（80mg/d），平均随访24个月（18-36月）。试验的主要终点为全因死亡率、心肌梗死、有证据的需再次住院的不稳定性心绞痛和随机后至少3天进行血管重建术的复合终点。试验为非劣势（noniferiority）设计。

研究结果表明，治疗30天，LDL-C水平从中位数基线106mg/dl，普伐他汀组下降21%，降至95mg/dl，而阿托伐他汀组下降49%，降至62mg/dl（P<0.0001）。两组CRP分别下降89%和83%（P<0.0001）。

与“金标准”他汀干预方案（普伐他汀40mg/d）比较，阿托伐他汀强化降脂使全因死亡和主要心血管事件的相对危险下降16%（26.3%比22.4%，P=0.005），总死亡率下降更为显著（28%）。

主要研究者哈佛大学的Christopher Cannon指出，获益起始于干预后的30天，并持续存在于随访2年的全程—an early and ongoing benefit! 研究无法得出预先设计的非劣势结果，而阿托伐他汀强化降脂显著优于普伐他汀的标准剂量。

关于安全性，两组均无横纹肌溶解症发生，因肌痛或CPK增高需停药者在阿托伐他汀组为3.3%，普伐他汀组为2.7%，无显著差异。肝酶增高（ALT大于正常上限3倍）者在阿托伐他汀组为3.3%，多于普伐他汀组的1.1%（P<0.001），但因ALT升高需减少药物剂量的情况分别为1.9%和1.4%，无显著差异。

两组的脑卒中无显著差别
同时公布的ALLIANCE试验在随机的2442例冠心病患者中，最终完成试验的958例接受阿托伐他汀强化降脂达标，从10mg/d起始，逐步递增剂量，最大80mg/d，使LDL-C降至≤80mg/dl，实际的平均剂量40.5mg/d；941例接受常规治疗。与通常治疗对比，阿托伐他汀强化降脂使主要终点—心血管事件降低17%，非致命心肌梗死下降47%，在大约干预1年时开始获益，强化降脂的安全性良好。

PROVE-IT的启示：
1．对于ACS这种高危患者应及早应用和足量应用他汀类药物—早干预，早获益；充分干预，更大获益。阿托伐他汀强化降脂可在30天时如此之早开始获益是人们事先未能预料到的结果。

2．首次把LDL-C水平降至了62mg/dl，明显低于AVERT、MIRACLE和REVERSAL试验中LDL-C的下降水平，效果快而明显，未见安全性问题。

3．4个月前在AHA公布的REVERSAL试验用血管内超声的方法评估冠状动脉壁全程动脉粥样硬化斑块总负荷，结果表明，随访18个月，普伐他汀40mg/d组仍可见斑块的进展，而阿托伐他汀（80mg/d）强化降脂组中止了斑块进展，两组差别显著。REVERSAL证实强化降脂阻止动脉粥样硬化疾病的生物学进展，而RROVE-IT进一步提供了强化降脂对预后硬终点的改善，从而获得了阿托伐他汀干预冠心病的全面证据。遵循循证医学的原则，对于ACS的高危患者不但要选用有效药物，同时要选择充分剂量，实现双有效—有效药物+有效剂量。

4．进一步积累了阿托伐他汀80mg/d剂量安全性的证据。

5．REVERSAL和PROVE-IT的结果将成为血脂异常干预指南的重要依据。

6．我国应进一步积累较大剂量他汀安全有效性的研究，对于ACS和其他高危人群及早用药，合理增大他汀剂量是必要的。