重视中间终点的评估，关注亚临床动脉粥样硬化的预防干预

在目前的循证医学新模式下，对于动脉粥样硬化为共同基础的心血管疾病的干预手段（包括药物和非药物）的评估大多采用预后终点（outcome end point）或硬终点（hard end point），诸如全因死亡率、心血管死亡率、致命或非致命心肌梗死或脑卒中。为了在不过于长的随访期，避免过大的样本量带来的人力、物力和财力的消耗，入选对象大多为老年并已有临床症状，或已有疾病的严重后果（已患心肌梗死或脑卒中等）或存在多重危险因素，未来发生心血管事件或死亡危险性高的患者。这些患者在相对不太长的随访期间出现的预后终点事件的几率较高，容易积累试验设计预期发生的心血管事件数，获得组间统计学的显著性差异。这些入选对象的动脉粥样硬化斑块常常已处于不可逆或难以逆转的阶段。结果是忽略了青中年的低中危人群的早期预防。动脉粥样硬化所致的致残致死后果多发生在中老年，但其起病在人生的头1-2个10年，即青少年时期。此阶段的动脉粥样硬化从血管内皮功能损伤，动脉壁出现脂纹沉着到出现“斑块”是在完全隐袭中发生发展的，是一种无临床症状和后果的亚临床（subclinical）进程。如何识别这些亚临床人群中的不同危险程度，选择敏感，特异和可靠的监测和评估指标，并探讨对这些指标干预的效果与预后指标改变的关系，是预防心脏病学面临的挑战。

对亚临床状况的人群干预，不可能或很难选用预后硬终点，因为这些年龄偏轻，未来短期心血管事件危险相对少，难以在相对不长的试验期间发生足够显示统计学差异的预后终点事件的数目。对这一状况，应重视采用适当的中间终点。
一个好的中间终点应符合以下标准：①无创伤，②容易广泛推广，使用简便，最好可象测血压一样，能在医生诊室内使用，③比一般的临床危险分层指标提供进一步的预测价值，④有临床研究证据显示其与临床预后事件相关和⑤方法标准化，重复性好。

根据上述标准，对一些常用的中间指标或替代指标的评价列于表1。

表1. 已确定或正在研发的评价亚临床心血管疾病的中间指标
技术  评价指标  获得的广泛性  具有优于临床危险分层的附加价值  具有与预后心血管事件相关的证据  重复性  颈动脉  内膜中层厚度(IMT)  广泛  +  极优  良  CT  冠状动脉钙化积分、容量  中等程度  有某些资料  很好  良  踝-臂指数  ABI比率  广泛（诊室配置）  +  优  很好  磁共振  斑块横断面积斑块组分  限于少数大的医疗中心  无资料  无资料  很好-极优  臂超声  血流介导扩张(FMD)  广泛，但需特殊培训  无资料  良  中 这些手段和方法不宜用于高危与低危两端的人群，即冠心病及其等危症（10年危险>20%）和10年危险低于6%的低危人群，这两端已可经临床危险分层明确，而表1列举的一些中间指标主要用于10年危险介于6%到20%的中危人群的进一步危险分层和评价亚临床的动脉粥样硬化。

踝-臂指数（Ankle-Brachial Index, ABI）
该方法应用简便，可在诊室内使用。踝部收缩压和臂部收缩压之比已被确定用于为外周动脉血管疾病的评估手段。它所基于的原理是外周动脉狭窄达到临界水平并导致狭窄远端灌注压降低大致与病变的严重程度成比例。
ABI≤0.90被定为异常。对于经动脉造影显示的中度至闭塞性外周血管疾病，这一标准的敏感性约90%，特异性98%。该方法的重复性和可靠性较好，适用于横断面人群筛查。

ABI与主要的心血管危险因素相关良好，并经数个大规模人群为基础的研究证实，ABI本身也是心血管事件和死亡率显著增加的危险因素。美国的ATPⅢ已将根据ABI异常诊断的外周动脉疾病定为冠心病等危症，要求强化降脂，将LDL-C降至<100mg/dL。第5次美国心脏协会（AHA）预防学术会议最近指出，50岁以上或冠心病危险中等或更高的个体应为ABI的适应证，鉴于ABI异常在60岁以下个体中不常见，它在年轻人中的意义可能有限。

颈动脉B型超声：内膜中层厚度（IMT）
IMT测定方法无创、价廉、无射线损害，便于用来筛查动脉粥样硬化。社区动脉粥样硬化（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）和心血管健康（Cardiovascular Health Study, CHS）等流行病学研究确立了IMT作为心血管事件的预测指标。IMT处于最高的四分位或≥1mm时，心血管事件的危险增加。临床试验显示，动态监测IMT的变化，可评价治疗干预对动脉粥样硬化消退或逆转作用，例如在高胆固醇血症患者使用他汀伴有最大IMT的减轻。AHA第5次预防会议指出，测定颈动脉IMT适用于45岁以上的中危人群的危险评估。检查发现有颈动脉病变，尤其有症状者，为冠心病等危症。推广该项技术需要在有质控的超声室，对IMT测定方法标准化。测定颈动脉斑块体积有益于评估动脉粥样硬化负荷，同样可用以评价干预措施的效果。

冠状动脉钙化积分：电子束和多探测器扫描仪
该方法为无创伤性，检查费用较高。用钙化积分的指标估计动脉粥样硬化负荷，敏感性和特异性均高。钙化积分大于400或在年龄与性别组的第75百分位数以上时，应判为有临床意义的阳性结果。

冠状动脉钙化的积分量和钙化的患病率与年龄以及主要心血管危险因素（高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟）相关。冠状动脉钙化积分量与未来心血管事件的危险正相关。钙化积分对预测总死亡率提供标准危险因素以外的附加信息。

主动脉和颈动脉磁共振成像（MRI）
MRI可直接显示动脉粥样硬化斑块，识别斑块的组分，例如纤维帽、脂核、钙质、出血和血栓。MRI可根据生物物理和生物化学特征（例如化学组成和浓度、水含量、物理状态、分子运动或扩散鉴别斑块组分）。MRI为无创技术，并且无离子辐射。但对于MRI的动脉粥样硬化成像的最终目的是实现冠状动脉斑块的成像，而目前尚待解决的问题是减少心脏和呼吸运动的影响，冠状动脉的非线性走行，血管较小和冠状动脉的定位。

近来的研究表明，高胆固醇血症患者服用他汀类药物12个月，MRI显示的血管壁厚度和面积显著减小。

肱动脉反应检查
血管内皮功能受损发生于动脉粥样硬化的临床和解剖学表现之前。肱动脉的血流介导扩张（FMD）与冠状动脉FMD相关良好。评价肱动脉FMD，使用高频超声传感器。

肱动脉FMD减低与冠心病的传统危险因素相关，并可预测远期的心血管事件。FMD下降见于男性40岁以后，女性50岁以后；在收缩压>100mmHg或LDL-C>75mg/dL以及糖尿病时减低。

肱动脉的生物学和技术上的变异性可能使其在应用时受限。需要前瞻性研究证实不同的FMD值的预后意义，以便确定正常标准。