正确评价药物洗脱支架的临床疗效

北京阜外医院 陈纪林        药物洗脱支架（drug eluting stent, DES）临床试验研究已历经4个年头了，已公布的临床试验从SIRIUS到New SIRIUS 以及TAXUS I至IV试验均显示对单支初发病变DES较金属裸支架在降低支架内再狭窄方面有明确的疗效，在New SIRIUS试验中应用雷帕霉素DES（Cypher）平均再狭窄率由44.2%降至5.1%，9个月的靶病变重建率由20.3%降至4.0%，主要心脏事件由21.6%降至7.1%；在TXAUS IV试验中应用紫杉醇DES（TXAUS）再狭窄率由26.6%降至7.9%，9个月的靶病变重建率由11.5%降至3.0%，主要心脏事件由15.0%降至8.5%。特别应提出的是DES对于合并尿糖病和小血管病变的患者有更佳的临床疗效，糖尿病患者应用Cypher支架再狭窄率由对照组的56.4%降至10.8%，应用TXAUS支架的再狭窄率由34.5%降至6.4%；小血管病变患者中DES使其再狭窄率由对照组的49.4%降至7.7%（Cypher支架）和38.5%降至10.2%（TXAUS支架）。以上结果均显示出DES的良好临床疗效。2004年美国ACC会议又公布了一些最新DES研究进展，在SESSMART研究中（血管直径≤2.5mm）显示：应用Cypher支架再狭窄率为9.8%，晚期血管腔丢失仅为0.16mm，随访8个月的主要心脏事件发生率为9.3%，均显著低于对照组（53.1%和31.3%）。在DIRECT研究中比较了直接置入支架和球囊预扩张后置入支架的临床疗效，结果显示：对于胰岛素依赖的糖尿病患者直接置入Cypher支架其再狭窄发生率由对照组的35%降至0%。Flavio Airold等报道了86例分叉病变采用Crush技术在血管主支和分支分别置入DES（73例用Cypher支架，13例用TXAUS支架）的6个月的临床结果，靶病变重建率在主支血管为2.4%，在分支血管为12.3%。主要心脏事件发生率为17.4%，其中包括2例死亡，3例发生急性心肌梗死，临床疗效不满意的发要原因仍然是分支血管再狭窄率居高不下。采用Crush技术置入DES最终完成双球囊对吻扩张（kissing balloon）可降低分支血管的再狭窄率，但是3层金属贴在主支血管壁上局部药物浓度明显增高，特别是使用有细胞毒性的紫杉醇DES，其远期疗效如何，是否会增加动脉瘤或晚期血栓发生率目前尚不行而知。故目前主张对于分叉病变、主支置入DES，分支采用球囊扩张仍是较好的选择。对于无保护左冠状动脉主干病变亦有研究进展，Park最近报道了109例无保护左冠状动脉主干病变应用Cypher支架的临床疗效，109例中开口病变28例，体部病变4例，远端分叉病变81例（74%），住院期间11例发生非Q波性急性心肌梗死，其中9例为远端分叉病变，主要心脏事件发生率为10.1%，6个月的靶病变重建率为2.5%。提示对于左冠状动脉远端分叉病变特别是同时合并多支血管病变介入治疗仍有较高的住院期主要心脏事件发生率，而远期疗效仍有待该随访资料的证实。Santoso报道42例无保护左冠状动脉主干病变应用Cypher支架6个月的冠状动脉造影结果，造影随诊率为70%，再狭窄率为13.3%。Paulo最近报道了25例支架内再狭窄患者接受Cypher支架治疗并随访1年的结果，造影显示再狭窄率为4%（1/25）。Nakamura等报道了88例102处慢性完全闭塞性病变临床疗效，应用Cypher支架6个月的再狭窄率为3.4%，靶血管重建率为4.5%，6个月的主要心脏事件发生率为4.5%，而Lezo等报道86例慢性完全闭塞性病变，39例于6个月时接受了血管造影检查，显示再狭窄率为13%，上述两项研究均提示雷帕霉素DES对慢性完全闭塞性病变亦有良好的疗效。北京阜外心血管病医院自2002年10月至2003年12月期间入选400例患者，在415处病变中共置入450个Cypher支架，其中，弥漫病变126处（30.4%），分叉病变98处（23.6%），慢性完全闭塞性55处（13.3%），支架内再狭窄45处（10.8%）和冠状动脉开口病变23处（5.5%），小血管和其他病变68处，其中复杂病变年占比例明显超过SIRIUS和TAXUS系列研究的入选标准，也就是说，在我们的临床实践中Cypher支架的入选标准已明显放宽并接近临床实际，研究结果显示，住院期间主要心脏事件发生率为0.5%，6~8个月发生率为4.1%，靶病变重建率为2.2%，再狭窄率为8.5%（支架内为3.4%），该研究结果提示在入选适应证明显放宽以后Cypher支架仍有十分满意的临床疗效。在应用TAXUS支架的实践中（2003年4月~2003年12月）入选241例患者，在279处病变中共置入308个TAXUS支架，其中弥漫性病变86处（30.5%），分叉病变56处（19.9%），慢性完全闭塞性病变41处（14.5%），支架内再狭窄病变33处（11.7%）以及开口部病变24处（8.5%），左主干7处和小血管病变32处，复杂病变所占比例亦明显超过TXAUS I ~ IV临床试验的入选标准，研究结果显示，住院期间主要心脏事件发生率为1.2%，6~8个月随访期间发生率7.4%，靶病变重建率为2.9%，但再狭窄率为17.7%（支架内为12.5%，由于造影复查的例数过少，其再狭窄率不一定反映实际情况），结果显示在放宽入选适应证后主要心脏事件和再狭窄率有上升趋势，值得提出的是在应用TAXUS支架治疗分叉病变中，我们发现其闭塞分支血管的发生率为21.4%，这也是造成主要心脏事件升高的一个重要原因。因此不难看出携带药物的裸支架的构型也是十分重要的，即选择对分支血管影响小的金属裸支架作为携带药物的支架可能会明显减少分支血管的闭塞率。

        综上所述，截止目前DES明显优于金属裸支架的证据越来越多，适应证也不断扩大，但在以下病变中仍需要大样本的临床试验进一步证实，这些病变包括：冠状动脉开口部病变，左冠状动脉主干病变，慢性完全闭塞性病变，支架内再狭窄病变，急性心肌梗死血栓阻塞性病变，桥血管病变以及血管内径＞3.5mm的病变等等，DES的临床研究仍任重道远。目前DES的研发主要集中在以下3个方面：①开发新的药物：理想的药物应该是抑制平滑肌细胞增生，但不抑制内皮的修复，不具有细胞毒性，这样可减少轿栓形成的几率和减少抗血小板治疗的力度，但现今所用的雷帕霉素和紫杉醇药物均对内皮的修复有影响，后者还具有细胞毒性作用。此外，多种药物相互混合的DES，如抑制平滑肌细胞增生的药物与抗血小板聚集的药物相混合等也是值得考虑的研发思路；②研制新型聚合物载体（polymer）：可吸收的带药载体，或直接在支架金属构架上挖槽放药，可以减少机体对聚合物的过敏反应和聚合物载体对血管壁的腐蚀作用；③优选再狭窄率低的金属裸支架作为携带药物的支架渴望进一步降低支架内再狭窄。④非金属支架目前已应用于临床，如果临床效证实其再狭窄率低于金属裸支架，则非金属支架携带药物将成为DES的重要发展方向。

        DES最终能否完全替代金属裸支架除取决于临床疗效外，以下几点也是制约其使用的不可忽视的因素：①价格问题：DES的价格明显高于裸支架，特别是Cypher支架是裸支架价格的1倍，如果患者为多支血管病变，需要置入几个支架时，DES的使用则明显受限。②药效期问题：在目前临床使用的DES中，经美国FDA批准的Cypher支架药效期仅4个月，TAXUS药效期仅6个月，加之运输耽搁，到达医院时仅有几个月的有效期，明显影响医院备货和临床使用。③目前应用的DES对内皮修复有一定的抑制作用，故常需要加强抗血小板治疗以防止血栓形成，对于置入Cypher支架的患者阿司匹林与氯吡格雷联用至少3个月，而对于置入TAXUS支架的患者上述药物联用至少6个月，而一些冠心病患者若有出血性疾患（如：活动性溃疡病等不以服用阿司匹林时或对上述两种药物有过敏反应）时则DES的应用必然受到限制。④目前临床应用的DES，型号不够齐全，例如无＞3.5mm直径的DES，另外，在支架的长度方面，也常常供货不全。

        综上所述，目前尚不具备DES全面替代金属裸支架的条件，而问题的另一面是金属裸支架对许多病变来讲仍有十分良好的临床疗效，例如血管直径＞3.5mm，置入4.0mm的金属裸支架其再狭窄率低于20%，此外对于再狭窄率不高的病变，如非血管近端，非弯曲部位的病变和不累及分支血管的病变优选的金属裸支架的再狭窄率亦低于20%。另外减少金属裸支架的厚度，研制更优良的涂层技术，优选金属裸支架的构型均可使其再狭窄率降低，因此展望未来将是以DES为主导的，不断改进的金属裸支架和非金属支架共有的时代。