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冠状动脉内支架置入术后血栓形成（Stent Thrombosis, ST），是冠脉支架术的少见、但严重的并发症，其结果为再次心肌梗死或死亡。Baim DS等的多中心分析显示：普通金属支架（Bare metal stent, BMS），发生ST的总比例为0.5-1.9%[1]。药物洗脱支架(Drug-eluting stent, DES)近年来大量应用于冠心病的介入治疗，目前的Sirolimus和Paclitaxel药物支架，是在金属支架外涂有特殊多聚涂层，内含抑制血管内膜细胞过度增殖的药物，从而抑制支架置入后再狭窄形成，但同时也抑制、延缓了血管内膜的修复，因此，DES置入后并发支架血栓形成问题，一直是介入心脏病学重点关注的问题之一。我们对于本中心发生的3例和检索到的11例DES后晚发支架内急性血栓形成病例的发生特点进行分析。
1 材料与方法：
在2004.5-2005.2，应用关键词: Coronary artery、Sirolimus、Paclitaxil、Drug-eluting stent,、Thrombosis, Anuerysm、Malapposition检索2000.1-2005.2美国医学图书馆的（National Library of Medicine ）PubMed系统；并应用德国海德堡大学(University of Heidelberg, Germany)的电子期刊系统对同时间内所有临床医学期刊进行检索（主要有Lancet, The New England Journal of Medicine, Circulation, Journal of the American College of Cardiology, Catheterization and Cardiovascular Interventions,等）。对检索病例和本中心3个病例进行系统分析。
2 结 果
共15例病人。本中心病例(2004.10-2005.9)，共3例均为男性，年龄58-68岁，详细见表1，2(病例13-15)。共检索到11例病例报告(1例置入Sirolimus DES支架4年后非心脏死亡FIM试验病例的冠脉组织病理研究结果)。15例病人2例为女性；6例为急性心肌梗死病人，2例为心肺复苏后病人，其余为不稳定心绞痛病人,详见表1-3。
表.1 文献报告病例基本特征（按照报告时间顺序）
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1 49岁 男 前壁心肌梗塞6周 2001 Heart（86）[4]
2 75岁 男 前间壁心肌梗塞8小时 2003 Catheter and Cardiovasc Interv（60）[5]
3 58.4 ? 男 ? 不稳定心绞痛？ 2003.12 Circulation,(108)（RAVEL病例）*[6]
4 44岁 男 不稳定性心绞痛 2004.1 Heart （90）[7]
5 59岁 男 不稳定性心绞痛 2004.1 Circulation（109）（E-SIRIUS病例）[8]
6 64岁 女 不稳定性心绞痛 2004.6 Thromb Haemost 2004(92) [9]
7 52岁 女 急性非ST抬高心肌梗塞 2004.8 Circulation（110）#[10]
8 63岁 男 不稳定性心绞痛 2004.10 Lancet（364）[11]
9 73岁 男 心脏骤停、室颤 2004.10 Lancet（364）[11]
10 42岁 男 室颤心肺复苏后 2004.10 Lancet（364）[11]
11 62岁 男 稳定性心绞痛 2004.10 Lancet（364）[11]
12 60岁 男 冠心病 2004.6 Circulation（110）（FIM病例）§[12]
13 68岁 男 不稳定心绞痛 本中心病例；
14 66 男 不稳定心绞痛 本中心病例；
15 58 男 不稳定心绞痛 本中心病例；
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表.2 报告病例的病史特征及支架置入情况
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病例 [2-10] 原介入 支架 支架置入与 血栓发生时服用抗凝、
(序号) 冠脉血管 ( mm ) 出现血栓间隔(天) 抗血小板药物情况
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1. 49岁(前壁AMI) LAD Ouads-OP2- 195 Ticlopidine停用15天后
3.0x17 (病人按试验计划停用)
2. 75岁(前间壁AMI) LAD Cypher2.5x18 42(6周) Clopidogrel停用14天后
3. 58.4? (UAP) LAD Cypher(3.0X18?) 180(6月) (未说明)
4. 44岁(UAP) LAD TAXUS3.0x24 376 Clopidogrel+asprin≥6月
5. 59岁(UAP) CX Cypher3.0X18
Cypher2.5x18 540(18月) (未说明)
6. 64岁(UAP) LAD Cypher2.5x33 120 Clopidogrel停用15天后
7. 52岁(non-STMI) LAD Cypher(3.0x23?) 210(7月)
RCA Cypher(3.0X13?)
8. 63岁(UAP) LAD TAXUS3.0x16 343 Asprin停用5天后
(因需膀胱息肉手术)
9. 73岁(VF) LAD TAXUS3.5x16 442 Asprin 停用7天后
(因需结肠癌手术)
10. 42岁(VF) LAD 2x Vision 3.0x18
CX Cypher3.0X33 375 Asprin 停用14天后
(病人自行停止)
11. 62岁(SAP) LAD Cypher3.0X18 335 Clopidogrel停用4天后
O1 Vision 3.0x18 (因需结肠镜息肉切除)
13 68岁（UAP） LAD S74.0x18,Zeta3.5x33
CX TAXUS3.0x16 378 Clopidogrel停用4天后
14 66岁（AMI） LAD TAXUS2.75X24 155 未停用抗凝抗血小板药物
15 58岁（AMI） RCA TAXUS3.0X20 385
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说明：病例3在LAD 支架部位出现巨大动脉瘤合并瘤腔内血栓形成，但未在冠脉管腔内形成血栓，12月IVUS随访时
瘤体最深部为5.9mm，血栓部分溶解；病例7在LAD、RCA-Cypher支架植入部位均出现明显支架贴合不良和形成大动脉
瘤(LAD沿支架纵向形成20x2mm长瘤样扩张)，但未见明确血栓形成。
表。3 报告病例的冠状动脉造影和IVUS特征
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病例[2-10] Drug-eluting Stent部位 冠脉造影特征及血流 冠脉IVUS
序号
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1. LAD -Ouads-OP2- 完全闭塞 （无）
3.0x17
2. LAD-Cypher2.5x18 明显血栓影像
自支架近端完全闭塞 （无）
3 LAD-Cypher (3.0X18?) 造影未显示管腔内血栓 显示支架贴合不良明显，支架后
形成深5.9mm瘤样扩张、内形成血栓
4. LAD-TAXUS3.0x24 自支架近端完全闭塞 支架释放完全贴壁良好
无明显内膜增生
5. CX - Cypher3.0X18 自支架近端完全闭塞 8个月时IVUS显示支架释放完全
Cypher2.5x18 贴壁良好，无明显内膜增生
6. LAD-Cypher2.5x33 支架中部血栓 （无）
7. LAD-Cypher(3.0x23?) 管腔血流通畅 沿支架长轴形成20x2mm瘤样扩张
RCA -Cypher(3.0X13?) 管腔血流通畅 支架明显贴合不良、不规则瘤样扩张
8. LAD-TAXUS3.0x16 自支架近端完全闭塞 （无）
9. LAD-TAXUS3.5x16 自支架近端完全闭塞
巨大血栓影像 （无）
10. LAD-2x Vision 3.0x18 BMS支架通畅
CX -Cypher3.0X33 自支架近端完全闭塞 支架释放贴壁良好，
无明显内膜增生
11. LAD-Cypher3.0X18 自支架近端完全闭塞 （无）
O1-Vision 3.0x18 BMS支架通畅
12* RCA- Cypher 支架植入部位通畅 支架贴壁良好
无血栓无明显内膜增生 轻微内膜增生(lateloss=0.21mm)
13 CX-TAXUS3.0x16 自CX开口部位完全闭塞
LAD- S74.0x18, BMS支架通畅、无明显再狭窄 （无）
ZETA3.5X33
14 LAD-TAXUS2.75x24 LAD自开口部完全闭塞，内有大量血栓 （无）
15 RCA-TAXUS3.0X20 RCA中段支架部位血栓性完全闭塞 （无）
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注：第12例为FIM试验4年时非心脏死亡病例，造影和IVUS为心脏停跳后进行；
病理组织学特征（2例Cypher支架）：病例5：IVUS显示支架与血管壁贴合良好，几乎无内膜增厚 ，但支架内大量新鲜血栓,局部管壁明显瘤样扩张；支架金属周围大量嗜酸粒细胞、巨细胞浸润；同时显示支架的polymer残体部分已与金属脱离、并有大量嗜酸粒细胞润浸。病例12：IVUS显示支架与管壁贴合良好，支架内只有轻微内膜增生，局部无血栓、无瘤样扩张，局部少量T细胞浸润；支架95%已被内膜覆盖，但在分叉部仍有1个strut裸露。
3讨论
由于冠脉支架术后发生急性、亚急性血栓的后果十分严重（再次急性心肌梗死、猝死）。对于DES支架术后的冠脉内血栓问题，一直受到密切关注。早期DES的血栓报告曾引起美国FDA的强烈关注[11]。之后的研究显示：对于DES支架置入后的抗凝、抗血小板的治疗应显著延长以减少血栓的发生，建议DES术后应用Clopidogrel至少应6个月以上。FDA在2004年10月再次声明[12]：目前无明确证据证实DES的血栓发生比例高于BMS，前提是病人需严格执行抗凝、抗血小板的用药方案。
冠脉支架术，无论是BMS还是DES，其围手术期的急性、亚急性血栓形成，主要是与支架置入的技术和抗凝、抗血小板不充分有关。本文病例的再次支架内急性血栓形成均是在置入的数百天后发生，其内在的病理学基础很可能与BMS置入后的、以内膜组织增生为主的病理基础明显不同（本文中4例病人在DES发生急性血栓时，同时置入的另外6个BMS支架则完全通畅）。本文显示：无论是Sirolimus支架还是Paclitaxel支架，均有发生晚发的急性支架内血栓形成的可能，特别是在停止抗凝治疗后，其发生的可能性似乎明显地增加。本文中3例病人，在DES支架置入部位出现明显动脉瘤样扩张和支架严重贴合不良（支架部分“悬”在血管腔中），这也反映出DES置入后局部动脉组织长期而特殊的变化。病例5的病理学研究显示：其支架Struts周围有大量的嗜酸粒细胞、巨细胞浸润，这在组织学上是一种典型的机体对于外源物质的生物不相容性（Biological incompatibility）过敏性炎性反应表现，而在支架置入后18个月时，所有的药物均已释放完毕，因此应高度怀疑其是血管壁组织对于polymer的反应。第7例病人的LAD、RCA同时置入的2个DES均发生明显的瘤样扩张，也提示该病人可能对于支架具有某种特殊的反应[9]。这给临床应用和基础研究提出问题：是否有一定比例的病人对于DES支架的药物和/或polymer过敏，其结果是在局部形成大量粒细胞的浸润，长时间导致血管壁组织的慢性破坏、慢性瘤样扩张并引发晚发的急性血栓形成。本文中有3例病人在停用阿司匹林后5-14天发生急性血栓形成（支架置入：343-442天）；有6例病人在停用clopidogrel后4-15天发生（支架置入：195-376天）；而第14例病人是没有停用任何抗凝、抗血小板药物，在155天后发生支架内急性血栓闭塞。总体的提示是：一旦停止的抗凝、抗血小板治疗，很快就会发生DES的血栓形成（最短停用后4天），甚至在支架置入后442天也可能发生。这提出另一问题：在置入DES后，抗凝、抗血小板治疗究竟应持续多长时间？在病人因某些特殊原因必须停止抗凝、抗血小板药物后，病人可以有多长时间的进行其他治疗的窗口？已明确：BMS支架置入6周后，停用抗凝、抗血小板药物进行非心脏的外科手术对于支架和手术都是安全的[13]，但对于DES这仍是一个未知而复杂的问题。第12例病人（入选FIM试验病人），在RCA置入Cypher支架第4年时扫描电镜显示：在一个近分支开口部位，仍然还有strut裸露（约5%面积）。
本文是对个案病例的汇总分析，病例数较少。伴随在冠脉介入治疗中DES支架的广泛应用和复杂介入技术（Crash、Y、T技术等）的应用，对于DES置入术后晚发急性血栓形成和/或血管局部特殊病理学过程（瘤样扩张、支架贴合不良），应进行更深入、长期的研究。
参 考 文 献： 略