药物洗脱支架的安全性——来自PCR2006的报告

上海交通大学附属瑞金医院 张奇         大量临床研究表明，药物洗脱支架（drug eluting stent, DES）治疗冠心病疗效确定，尽管统计数据表明DES对降低术后再次心肌梗死和死亡发生率并无显著效果，但可显著减少支架术后内膜增生和晚期管腔丢失，从而降低节段内再狭窄及靶病变再次血运重建率（TLR），并最终减少严重心脏不良事件（MACE）的发生率。由于疗效确定，目前DES已成为国内外治疗冠心病的主要手段。随着DES的广泛应用，其安全性，特别是迟发晚期支架内血栓形成（Late stent thrombosis, LaST）一直是众多学者关注的问题之一。

        TAXUS-II、TAXUS-IV、TAXUS-VI、RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS等最长达3年的临床随访表明，DES组和金属裸支架（BMS）组支架内血栓的总体发生率分别为1.2%和0.6%。两组支架术后9个月支架内血栓（stent thrombosis, ST）发生率相似（均为0.6%），BMS组支架术9个月后再无ST发生，而DES组54%的ST发生在支架植入9个月以后，显著高于BMS组（p<0.001）。尽管只有1.2%的患者DES术后发生ST，但其中60%发生心肌梗死，45%死亡，引起的临床后果相当严重。

1. 从病理研究到临床预测
    2006年PCR会议上，美国的Virmani教授从一个病理学家的角度对DES术后ST形成的预测因素及将来诊治方向等问题作了专题发言。首先分析了23例植入DES 30天以后死亡的病例资料，14例发生LaST（占60.9%，支架非完全阻塞4例，完全闭塞10例），其中7例发生急性心肌梗死后死亡、6例发生心源性猝死、1例因脑血管意外死亡。与未发生LaST的病例（n=12）比较，发生LaST的病例（n=20）DES治疗的病变斑块面积明显增大（9.6±4.0mm2 vs 5.8±3.5mm2，p=0.008）、支架长度增加（38.8±18.1mm vs 23.6±12.2mm，p=0.009）、每例患者使用支架数目增加（1.74±0.86支/例 vs 1.25±0.70支/例，p=0.04）、血管内超声纤维蛋白积分较高（3.0±0.9 vs 1.9±1.1，p=0.03）而内皮化的支架支柱（strut）比率显著减少（27.1%±25.9% vs 66.1%±25.4%，p=0.001）。她还例举了数例DES术后死亡患者的尸检报告，均在支架内发现了大量血栓。与BMS相比，DES术后新生内膜面积及内皮化的支架支柱比率显著降低。统计学资料表明，BMS术后2月84%以上的支架支柱可被新生内皮覆盖，而DES仅45%左右，并且这种内皮化不完全的状态可延续至术后40个月以上。早期停用抗血小板药物、内皮化延迟、晚期支架贴壁不良、多聚载体引发的高致敏性及炎症反应等多种因素综合作用的结果可能是导致LaST的原因。

        Virmani教授最后指出：1. 有证据表明Cypher及Taxus药物洗脱支架术后存在晚期支架内血栓及再狭窄等问题，特别是在这些支架用于治疗小血管病变时，且Taxus支架在这方面的问题显得更为突出。2. 动物研究表明，DES重叠植入后在支架重叠部位有更多的纤维蛋白沉积、嗜酸性粒细胞/异形白细胞及巨细胞浸润，内皮化程度极差。3. 新生内膜在介入治疗中并非坏事，少量的新生内膜可促进支架术后的内皮化进程。4. 药物引起的过渡炎症反应可抑制内皮化进程并导致血栓的形成。5. 伴有新生内膜覆盖的健康、快速内皮化是新一代DES需要达到的目标。

2. “真实世界”中的支架内血栓
      来自意大利米兰的Sangiorgi医生应用多项大型临床研究资料，从临床角度就真实世界中DES术后ST的发生率、预测因素及预后等作了专题报告。指出DES自问世以来显著减少了介入治疗术后MACE发生率，但光环背后存在一些容易被人忽视的问题，ST便是其中之一。面对患者关于DES术后双重抗血小板药物需要使用多久等问题，医生往往无法给出一个肯定的答案，显得束手无策。他引用Honda等学者的研究结论后指出，ST形成是由多种原因造成的，如患者临床因素、病变及介入治疗操作的复杂程度以及所选用的DES等均参与其中，并说明其实以往BMS时代也存在大量的病例发生ST，其平均发生率达1.7%。目前由于各个研究中支架内血栓的定义不同，造成其研究结果也有很大不同。

        REALITY研究随机比较了Cypher和Taxus两种支架的临床疗效，亚组分析表明支架术后急性（24小时内）和亚急性（30天内）血栓的发生率Cypher支架组显著低于Taxus支架组（0.4%和1.8%，p=0.02）。RESEARCH和T-SEARCH研究中造影证实及怀疑的ST发生率在BMS、Cypher及Taxus支架组分别为1.2%、1.0%、1.0%和0.2%、0.5%、0.6%。RECIPE登记资料表明，DES植入术中ST的发生率为0.5%，其中67%院内发生MACE。支架内血栓的形成与植入支架数目、总长度、术前最小管腔内径呈正相关，而与术中使用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂呈负相关。

        Ong等研究指出早期ST形成往往与机械操作相关，且多发生在术后11天内。C-REWARD和T-REWARD研究DES术后ST总体发生率为1.27%，多因素回归分析表明分叉病变、支架内再狭窄、未应用氯吡格雷治疗及院内肾功能不全与ST发生显著相关，患者在随后6个月的临床随访中死亡、靶病变再次血运重建术及MACE发生率分别为29%、32%和57%，均显著高于无ST组（p均<0.001）。TRUE注册研究表明，分叉病变是发生ST的唯一预测因素（OR 4.2，95%CI 1.6~11.6，p=0.005），术后总体ST发生率为1.2%。

        Iakovou等对欧洲2229例接受介入治疗登记的患者进行了分析，结果表明Cypher和Taxus支架组亚急性（术后即刻至30天内）和晚期（>30天）ST发生率分别为0.4%和0.8%（p=0.19），0.5%和0.8%（p=0.30）。DES术后ST总体发生率为1.3%，其中Cypher支架组为0.9%，Taxus支架组为1.7%（p=0.09）。亚组分析表明，过早停用抗血小板药物各组ST的发生率（29.0%）显著高于不稳定性心绞痛（1.4%）、血栓性病变（2.0%）、糖尿病（2.5%）、无保护左主干病变（3.3%）、分叉病变（3.6%）、肾功能衰竭（6.2%）、既往接受血管内放射治疗（8.7%）组。过早停用抗血小板药物是发生晚期ST的最强预测因素，其他因素包括分叉病变和左心室功能不全。

        对抗血小板药物无反应或抵抗也是个研究重点关注的问题。Serebruany等研究表明，约4.2%的人对氯吡格雷的抗血小板作用反应低下。尽管目前尚无大样本、前瞻性研究明确抗血小板药物患者的比率，各项临床观察研究报道的PCI患者中对氯吡格雷药物无反应者比率也不尽相同（5%~56%），但均提示有这样一部分患者存在。对抗血小板药物无反应与ST发生是否直接相关，目前尚无前瞻性研究阐明。

        最后，Sangiorgi医生指出：1.发生支架内血栓的病理生理机制是多因素的，目前我们还未能完全了解。2.目前需要一个公认的支架内血栓的定义。3.过早停用抗血小板药物是导致支架内血栓形成的最强预测因素。4.抗血小板药物抵抗普遍存在，并可能增加PCI术后发生不良事件的风险。5.抗血小板药物抵抗患者接受DES治疗前后可能需要使用多种抗血小板药物。6.各种DES早期支架内血栓发生率相似。7.DES植入后晚期支架内血栓发生率与BMS相似。

3. 合理而严格的双重抗血小板药物治疗
        法国图卢兹的Marco教授就DES术后何时可停用抗血小板药物问题在2006年法国PCR会议上进行了专题发言。由于多项研究结果显示过早停用抗血小板药物与DES术后晚期支架内血栓发生显著相关（HR 57%, 95% CI 15-200）。DES术后何时该停用抗血小板药物一直受到临床医生的广泛关注，他列举了一些植入DES后发生晚期急性血栓形成的病例，就DES术后面临突发性外科手术、出血等临床情况时该如何建议患者应用抗血小板药物等问题和与会者进行了讨论，并用ERACI III研究资料说明DES术后支架内血栓的发生与过早停用抗血小板药物（氯吡格雷和/或阿司匹林）有显著的相关性。对于一些复杂病变（如分叉、长病变）植入DES，应用双重抗血小板药物12月后仍有发生支架内血栓的可能。计划植入DES的患者，术前须仔细评估其临床情况，若患者存在长时间使用双重抗血小板药物的出血风险、术后是否会接受外科手术等情况，可考虑使用裸金属支架治疗。另外，对于非糖尿病患者，如果靶血管直径>3.5mm且为局限性病变时可考虑应用裸金属支架治疗。接受DES治疗的患者均应当明确告知其双重抗血小板治疗的重要性，DES后需要进行外科手术的患者，需首先评估手术能否在DES术后6~12月进行，若可以则继续应用双重抗血小板药物；若不能，则需告知外科医生和患者停药后支架内血栓的发生可能及继续使用药物可能带来的出血风险。决定停用药物时间应当越短越好。

         Marco教授最后指出，发展一种新型DES以期达到术后快速、完全的内皮化，减少晚期急性血栓事件的发生时将来研究的重点。

4. Endeavor支架是解决支架内血栓的希望吗?
        来自以色列的Lotan在2006年法国PCR会议上分析了Endeavor I、Endeavor II研究，表明应用ENDEAVOR支架术后30天内支架内血栓的发生率仅为1%和0.5%。在这两项研究中均建议术后使用阿司匹林和氯吡格雷联合治疗3个月，术后30天至2年内无一例发生支架内血栓。在Endeavor II研究中对照组（应用Drive支架）在术后30天的支架内血栓发生率1.2%，提示了BMS也同样面临支架内血栓形成的风险。Endeavor支架应用磷酸胆碱（PC）仿生物多聚体减少了血小板在支架上的聚集及炎症反应，使支架植入后冠脉管腔快速内皮化，从而可能降低晚期支架内血栓的发生。分析表明应用Endeavor支架后总体血栓事件发生率为0.3%，在Endeavor I和Endeavor II研究中分别有1例（1%）和3例（0.5%）患者在术后30天内发生支架内血栓，30天以后均无支架内血栓发生，在后续的Endeavor II CA及Endeavor III研究中均没有支架内血栓的发生报道。在上述各项研究中术后患者仅接受3个月的双重抗血小板药物治疗。临床数据基本支持了Endeavor支架术后血管能快速内皮化这一动物研究结果，从而进一步证明了Endeavor支架的安全性。然而必须强调的是在上述大部分研究中，并没有入选诸如开口病变、分叉病变、严重扭曲钙化等病变，因此Endeavor支架的安全性仍须进一步研究。