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中药新药的临床试验及药学研究涉及多方面的内容，需进行大量的试验研究。通过这些研究获得试验数据，以探索、了解和确认药品的安全性、有效性和质量可控性。对研究用样品进行良好的质量控制，用质量均一的样品进行研究是正确认识药品安全性、有效性、质量可控性的前提，也有利于对试验过程中出现的问题进行分析。笔者对目前中药新药的临床试验及药学研究用样品在质量控制方面的注意事项进行初步分析和讨论，供同行参考。
1 临床试验用样品的质量控制
临床试验一般应采用生产规模的样品；对于有效成分或有效部位制成的制剂，可采用中试或中试以上规模的样品…。临床试验所用样品与临床前的药效毒理研究用样品相比，药用物质基础应变化不大。在不同分期的临床试验中，所用样品的质量原则上应基本一致，并与以后大生产样品的质量基本一致。
1．1样品的制备
1．1．1 1期临床试验按法规要求，应进行I期临床试验的主要有以下几种情形：①处方中含有毒性药材或无法定标准的原料；②非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等临床安全性担忧；③有效成分制剂；④新的中药注射剂。这些新药往往缺少人用历史的参考或具有安全性担忧，需要对新药的耐受性进行探索性研究。虽然I期临床试验的时间较早，制剂成型等工艺的细节还有可能随着生产规模的放大而调整，但所用样品的工艺路线及关键工艺参数应与大生产一致。
1．1．2 11期临床试验II期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方应与大生产基本一致。为了满足II期临床试验探索给药剂量的需要，可以制备多个规格(含生药量不同)的样品，并对多个规格的样品进行相应研究，如成型工艺研究、加速稳定性考察等。对传统复方制剂而言，有一定的临床应用背景及中医理论指导，其剂量的确定有一定的依据。但对于有效成分及有效部位新药而言，II期临床试验的目的就是探索最佳给药剂量、适用人群及给药方案等，往往需要采用含药量不同的多种规格样品进行剂量探索研究。目前申请临床试验的中药新药大多仅有一个规格，有时难以满足临床试验剂量探索的需
要。此外，由于不同批次中药制剂的质量有一定的波动，如能采用多批次产品分别进行临床试验，可以考察制剂质量波动对临床 安全性及有效性的影响。
1．1．3 III期临床试验 该期临床试验是确证性的研究，III期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方均应与大生产完全一致。应该在生产工艺完全确定后，在与大生产一致的条件下生产，以保证III期临床试验的结果能够准确反映大生产样品的安全性及有效性。制备III期临床试验用样品的工艺路线及工艺参数等如需调整，应进行相应的研究，并按补充申请申报。
1．2样品的检验
临床试验用样品的质量影响到用药的安全有效，需加强检验，保证质量。资料显示，某新药在II、III期临床试验的过程中，采用了不同批次的样品，虽然II期临床试验未发现不良反应．但III期临床试验中出现了较严重的不良反应，经分析，发现III期临床用样品的指标成分含量显著高于II期临床试验用样品，不能排除因样品中某些成分含量过高而带来安全性问题的可能。临床试验中发现不良反应时，还应对临床试验用样品与毒理研究用样品的质量进行比较分析。不同分期的临床试验采用不同批号样品的，需在开始临床试验前，对样品质量的一致性进行评估。临床试验的不同阶段以及多个中心之间所用样品的质量应保持基本一致，并详细说明样品的批号、制各工艺、原辅料、样品检验结果等。
1．3样品的稳定性
当新药需要分阶段进行探索性临床试验时，可以用较短时间的稳定性考察结果为临床用样品的稳定性提供参考。如临床用药周期为1周，完成II期临床试验阶段性目标所需时间为3个月，可以用1个月的加速稳定性或3个月的长期稳定性考察数据支持规定包装及贮存条件下3个月的有效期。此外，建议根据稳定性影响因素试验结果选择合适的包装材料及贮存条件。当临床试验周期较长时，应关注样品的有效期是否符合要求。
1．4常见问题
新药临床试验中与样品有关的常见问题有：①样品的制备工艺与生产不一致，临床试验难以反映生产样品的安全性及有效性：②不同期临床试验或不同中心临床试验用样品的质量差异过大，给临床疗效及安全性的评价带来困难；③临床试验用样品超出有效期；④安慰剂与试验药品的外观性状相差较大，难以有效实施双盲；⑤未根据临床试验需要制备多种供选择的规格。
1．5其他
临床试验经常用到安慰剂，理想的安慰剂应在人体感观能够感受到的性状方面尽可能与研究药品一致。有人对中药临床试验对照用安慰剂的生产工艺及质量标准进行了研究。利用草药粉、药用辅料及食品添加剂等制成与受试药物具有相似感官特征的安慰剂，并建立了一套评估系统，检测其形状、溶解性、颜色等，并按事先设定的标准对其味觉等感官特征进行测评，以保证盲法的成功实施。安慰剂制备时需慎重选择所用添加剂及辅料的种类，避免对药品生物活性研究的干扰。
2药学研究用样品的质量控制
样品制备是药学研究的重要内容，包括工艺路线、方法、参数的研究，以及原辅料质量控制和稳定性考察，药学研究还需要考察放大规模后工艺的可行性等。
2．1样品的制备
原辅料的质量控制是保证样品质量稳定的重要步骤。应规定药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量要求等：固定辅料的来源，明确其执行标准、质量要求等。
工艺研究一方面需保证药品的安全性及有效性，应结合药效毒理研究及临床实践选择合适的工艺路线及条件；另一方面，需考虑大生产条件下的可行性，应不断放大规模，探索符合实际生产要求的工艺方法及参数。新药研究过程中不同试验所需样品的制备工艺均以工艺研究的结果为基础。
质量研究用样品需考虑药材的代表性，对不同产地、采收期、质量要求的药材进行研究，明确保证不同批次产品质量均一的方法。质量研究用样品还需考虑工艺、辅料等对样品质量的影响，进行多批次的研究，考察样品质量波动的规律。在质量标准研究的探索阶段，可采用小规模制备的样品为研究对象。而方法学研究需用中试以上规模的样品：确定含量限度也需要以中试以上规模的多批次样品的实测数据为依据。此外，确定含量限度或检查项的要求时，应对药效毒理研究及临床试验用样品的质量状况，药材质量、工艺情况及稳定性研究结果等进行综合分析，关注不同研究样品之问的差异，关注原料、工艺、贮存时间及条件等对质量的影响。
2．2样品的检验
药学研究用样品一般可按质量标准进行检验。应关注自检与省所复核样品的一致性，并明确检验样品的规格、包装、批号等；同时申请多个规格的，应分别检验。
2．3样品的稳定性
应在稳定性考察资料中明确直接接触药品的包装材料，包括瓶子、瓶盖、封口材料(如高密度聚乙烯瓶口的密封膜)等。稳定性研究用样品的规格、批次、包装等应与注册申请表的内容一致。必要时可根据需要采用质量标准以外的指标对稳定性进行考察。稳定性研究应采用中试以上规模的样品，并在样品制备完成后的1个月内尽快进行0个月数据考察。建议先进行
稳定性影响因素试验，初步确定包装及贮存条件后再进行加速稳定性及长期稳定性试验。
2．4常见问题
中药新药的药学研究中，与样品有关的常见问题有：①不同试验研究用样品的包装材料不一致，如省所复核用样品以塑料瓶包装，而稳定性考察用样品以药用铝塑泡罩包装；②未严格控制不同批次样品用药材的质量，使样品的质量波动过大；③中试规模过小，难以反映生产的实际情况，如小规格滴丸的中试规模仅1万粒，制剂总重量还不足1 kg。
2．5其他
由于种种原因，部分中药材的地方标准存在着“同名异物”、“同物异名”等现象：此外，部分易混药材的鉴定还有-定困难。当中药新药的处方中用到收载于地方药材标准的药材或易混药材时，建议请有关权威部门进行检验，避免用错药材。必要时可在制剂质量标准后以附注的形式标明所用药材的基原及药用部位等。
3小结
在中药新药的临床试验及药学研究的相关试验中，应高度关注研究用样品质量的均一性，加强质量控制。建议在中药新药申请注册的相关试验性资料中，提供与所用样品质量相关的信息，准确反映试验用样品质量的状况，便于新药研究结果的综合分析。建议提供以下具体信息：①制各样品用原料状况，包括药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量标准及检验报告等(批准文号管理的原料需明确来源、执行标准等)。②样品的制备工艺，包括前处理、提取、纯化、制剂等步骤的工艺路线、方法及参数，以及所用辅料的种类及用量等。③样品的质量状况，参照制剂质量标准进行检验的检验报告；必要时提供专门针对特定样品建立的特殊质控项目的检验结果。④样品稳定性资料，包括样品的稳定性及加速稳定性研究资料、包装及贮存条件，以及样品的有效期等。⑤如果使用安慰剂对照，应说明安慰剂制备用原辅料的种类及用量、制备工艺及条件、直接接触样品的包装及贮存条件、微生物检查数据等，并提供安慰剂不会产生相关药效的研究或文献资料，以及采用盲法对安慰剂与试验药品在感官方面(如颜色、形状、质地、气、味等)一致性的评价资料，如测评用表、评分标准等。
总之，在中药新药的临床试验及药学研究过程中应关注不同试验用样品质量的均一性，以准确反映新药的安全性、有效性及质量可控性。