中药防治胃癌血管新生机制的研究进展

    胃癌是我国常见多发的消化系恶性肿瘤之一，病死率占恶性肿瘤之首。肿瘤的扩散和转移是胃癌患者死亡的主要原因，而肿瘤细胞生长、播散的必备条件之一就是血管生成。20世纪70年代Folkman j发现肿瘤发生早期就有血管生成。如何控制肿瘤血管新生，是防治肿瘤的关键环节。中药对胃癌血管新生的抑制作用是通过多种途径发挥作用的。笔者从血管新生相关因子及基因的调节角度，对中药抑制胃癌血管新生机制的研究进展做一综述，为中药防治胃癌的应用奠定基础。
    抑制血管内皮生长因子
    1989年Ferrara和Henzel首次从牛的脑垂体细胞中发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，其在生理及病理血管再生中起关键性作用，且在促血管生成因子中作用最强。血管内皮上广泛存在着的两种特异性VEGF受体，Fh一1和KDR，对血管分化新生起调控作用。诸多研究表明，中药的抑癌作用机制与下调VEGF表达有关。
    体外细胞实验研究较多，如李庆明等用中药胃康宁含药血清培养胃癌细胞，检测结果显示用药组胃癌细胞中VEGF和Fit一1、KDR的表达均相对减弱，并且与用药剂量有一定关系。王国平等观察发现，雷公藤内酯醇作用于SGC7901细胞24h后，VEGF mRNA的表达随药物浓度的增加而逐渐减少。体内动物实验也同样表明中药可以通过抑$1]VEGF达到控制肿瘤生长的效果。如许尤琪等用胃安宁颗粒作用于荷瘤裸鼠，发现胃安宁颗粒可能通过抑制vEGF及核增殖基因Ki一67的表达起到抑制肿瘤血管生成的作用，从而达到抗肿瘤的目的。刘宁宁、吴琼等证实健脾解毒方能抑制幽门螺杆菌诱发的胃癌瘤体生长，并能降低瘤体组织中VEGF表达及微血管密度(microvessel density，MVD)。临床研究报道，进展期胃癌患者服用升血颗粒联合化疗用药，与单纯化疗组相比，其血清中VEGFT烀明显下降(P<0．01)，并且临床证候、体力状况均明显改善。
    以上研究表明，中药可以通过阻断VEGF及其受体表达来抑制肿瘤血管新生，从而抑制肿瘤细胞的生长和发展。
  抑制环氧合酶COX一2
  环氧合酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素(PGs)合成过程中的一个重要限速酶，可分为两种同工酶COX．1和COX一2。其中COX一2促进肿瘤血管生成作用的研究已经比较深入，近年来发现，COX一2在胃癌组织中有较高表达，同时伴MVD、VEGF值升高，说明COX一2的表达对胃癌的演变和血管形成可能起重要作用。
    如今以COX．2为靶点干预肿瘤血管生成的中药有很多，如骆殊等观察黄芪、莪术配伍对MKN45细胞VEGF、COX一1、COX一2表达的影响，结果发现中药配伍组同塞来昔布组效应相同，对VEGF、COX一2抑制作用最强，且成时间依赖性。赵伟等用豆蔻提取物对裸鼠移植瘤给予药物干预，中药组平均
瘤重与对照组比较有显著差异，同时伴随COX一2、VEGF明显下调，其豆蔻提取物抑制肿瘤生长和转移的作用机制可能与下调COX一2和VEGF有关。陈坚等用丹参酮ⅡA磺酸钠作用MKN45细胞，发现COX一2并没有随VEGF和MVD的升高而升高，这说明COX一2也可通过其他途径来调节血管生成。
    抑制碱性成纤维细胞生长因子
    碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor。bFGF)也是一种重要的促血管牛成因子，其可通过自分泌或旁分泌方式参与肿瘤血管生成。中药以bFGF为切入点的体内外抗肿瘤血管生成的实验有较多报道。徐莉等用参麦注射液作用于人胃癌细胞SGC一7901，细胞和组织中的bFGF基因和蛋白表达量明显下降，当浓度为105μL／mL时，对bFGF基因表达的抑制率达到最高。曹志群等研究发现，昆参颗粒能明显降低荷瘤大鼠肿瘤组织bFGF蛋白表达，而且昆参颗粒抑制hFGF存在量效关系。杨丽萍等建立大鼠胃癌前病变模型，并用胃康舒宁进行治疗，发现治疗组血清中bFGF表达水平明显下调，抑制bFGF表达可能是胃康舒宁阻断其向胃癌转化的机制之-。以上实验可以看出中药能有效下调bFGF表达，从而抑制肿瘤发展。
  调节p53基因
  p53基因被认为是一个肿瘤抑制基因，国外已有报道，p53与肿瘤血管新生存在密切关系，血管内皮生长凶子参与的蛋白激酶途径可能受Np53的调控，突变型p53会激活VEGF表达，促使肿瘤新生血管增加。关于p53的中药抗血管新生的基础研究报道不多。部分活血化瘀扶正类中药复方及单体能降低p53及VEGF的表达。如董智平等观察发现，白鹤冲剂可以降低裸鼠胃癌移植瘤组织VEGF和p53蛋白表达，减少肿瘤血管生成。李秋营等研究证实，榄香烯能有效降低裸鼠移植瘤VEGFmRNA及蛋白的表达，同时能下调胃癌移植瘤突变型p53的表达，与其瘤体组织的MVD值下调有一致性，说明榄香烯可能通过下调胃癌突变型p53的表达抑制血管生成。但这些研究均没有表明p53与肿瘤血管新生的确切机制。
  抑制PGE2
  环氧合酶(COX一2)催化产生过度增高的前列腺素(PG)除参与组织的炎症反应外，还与胃肠道肿瘤发生发展关系密切。其中前列腺素E2(PGE2)具有扩血管作用。曹丽萍等用益气活血药黄芪、莪术及其有效组分：黄芪甲苷和8一榄香烯作用于胃癌SGC一7901细胞，发现COX一2、PGE2及VEGF表达均明显下调，其机制可能是通过抑$rJPGE2表达，最终抑制肿瘤的血管生成。朱萱萱等建立大鼠胃癌前期病变模型，予益气和胃胶囊治疗，发现用药组胃黏膜组织中PGE2和VEGF表达水平均明显降低，且用药组胃黏膜组织与正常组比较未见明显的病理改变。
    调节其他血管生成相关因子
    陈小兵等用免疫组化法研究发现紫杉醇能降低化疗前胃癌患者组织中的生存素(Survivin)表达并同时降低Ⅵ、一D值：还有文献研究中药三氧化二砷(As2O3)对肿瘤血管生成素一2(Ang一2)的作用，证实当As2O3抑制胃癌细胞VEGF的表达时，Ang一2表达可促进血管的退化。
  不足与展望
  中药抗胃癌血管新生机制的研究取得成绩的同时，也存在不足之处：①研究靶点单一：中药抑制胃癌血管新生的研究大多靶点集中在VEGF调节方面上，而中药的多靶点调节作用优势未凸显，作用靶点的研究不够深入，且具体作用机制尚未阐明。今后的研究应着重于中药多靶点的调节方面，深入、系统地挖掘更多的抗血管新生机制。②运用复方的实验研究很少结合辨证论治。应和中医理论有机地结合，才能更好的用于指导临床实践。③目前研究多限于基础研究。体内与体外实验可确定药物的疗效，但是临床研究甚少，中医药对血管新生相关因子的调节作用应在临床研究中得到印证，并在临床中应用，进一步提高中医药防治胃癌的疗效。