中药植物雌激素与皮肤疾病

    植物雌激素是植物来源的选择性雌激素受体调节剂(sERMs)，结构与雌激素相似，一方面能够与雌激素受体结合发挥弱雌激素效应，弥补雌激素不足，另一方面又可以与内源性雌激素竞争性结合雌激素受体，发挥抗雌激素作用，从而抑制雌激素的副作用，有望替代雌激素在防治皮肤系统病变中发挥重要作用 。随着研究的不断深入，植物雌激素在皮肤系统疾病的研究日益受到研究者们的关注。因此，对其作用机制的研究自然成为世界关注的热点。本文通过对雌激素与皮肤疾病文献的回顾，希望加深人们对雌激素与皮肤疾病相关关系的理解，深入研究植物雌激素抗皮肤疾病的作用机制，并以此促进疑难皮肤病难愈问题的解决。
1  雌激素与皮肤细胞ER信号通路
  皮肤中广泛分布有雌激素受体。雌激素受体分核受体(nER)和膜受体(mER)。nER包括ERa和ERB，二者在结构上有高度的同源性，但在编码基因、组织分布和在各组织中的表达明显不同，尤其是与配体结合后产生的生理效应也不同。游离的雌激素分子可以自由进入靶细胞内与nER结合，使后者发生空间构象改变形成二聚体，暴露DNA结合区与DNA序列中的雌激素应答元件(ERE)结合，启动经典的基因组效应。mER虽然尚未完全分离和测序，但在空间上大
部分定位于膜小窝结构内，在此结构内，mER能与定位在膜上雌激素结合，直接或间接地激活细胞外信号转导通路，启动非基因组效应。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是细胞外信号引起细胞生理反应的共同途径，MAPK家族主要包括三个亚家族：细胞外调节蛋白激酶(ERKl／2)、c—JunN末端蛋白激酶(JNKl／2)和p38蛋白激酶(p38 MAPK)。ERK主要调节细胞生长和分化，JNK和p38主要介导凋亡。雌激素可以通过MAPK通路调节转录因子的磷酸化，以及胞质蛋白激酶、磷脂酶、骨架蛋白等的转录和翻译。磷脂酰肌醇3一激酶(P13K)是细胞内重要的信号传导分子，Akt是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，是P13K的主要下游效应分子之一，P13K／AKt途径在调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程起关键性的作用，也是雌激素的主要效应通路。此外，mER可与nER功能互补，相互调节，使细胞在雌激素作用下，既可产生快速的非基因组效应，又可产生持久的基因组效应。
    雌激素能够选择性激活人角质形成细胞ERB，刺激细胞增殖，增加TGF—B的分泌，有效刺激创面愈合。雌二醇能够通过ER介导，显著提高正常人皮肤成纤维细胞和硬皮病患者皮肤成纤维细胞I型胶原和层粘连蛋白的表达，在硬皮病的纤维化进程中发挥重要的调节作用 。雌二醇可以增加成纤维细胞ER的mRNA和蛋白表达，促进IGF—IR产生，调节脂质代谢，从而影响绝经后女性的伤口愈合   。局部使用雌激素可通过激活皮肤成纤维细胞ERK通路，增加下游MMP一1和I型胶原的表达量，抵抗紫外线引起的皮肤炎症   。雌激素可以激活黑素瘤B16细胞ERK和P13K／Akt通路，增加MMPs的mRNA和蛋白表达，提高B16细胞的迁移能力，这种作用可以被他莫昔芬(ER拮抗剂)所逆转   。在黑素瘤细胞中，ERB在ERa受体的介导下，表现出了增殖抑制作用，ERB蛋白表达下降可能导致恶性黑色素瘤扩散，目前应用雌激素治疗黑色素瘤仍缺乏充分的基础研究支持  。
2  中药植物雌激素与ER信号通路
    中药所含植物雌激素成分(phytoestrogen，PE)是从天然植物中提取的结构与内源性雌激素相似的一类化合物，主要包括黄酮类、香豆素类、木脂素类和萜类等。其共性是具有双酚环的结构，与动物雌激素非常近似。植物雌激素能够与ER结合发挥生物学效应，具有雌激素和抗雌激素双重效应，具体效应取决于内源性雌激素的水平和组织类型  。单独给予金雀异黄酮可以促进挫折炎症反应的伤口愈合，这种效应能够被ER通路阻断剂拮抗，表明金雀异黄酮通过独立的ER信号通路发挥作用  。芒柄花黄素可以通过诱导内皮细胞ERK的磷酸化和抑制p38 MAPK的磷酸化，提高EGRl的表达，促进伤口愈合  。葛根素通过ER依赖的GBl／P13K／Akt通路抑制T—BHP诱导的细胞氧化损伤  。不同浓度的香豆雌酚、大豆苷元、染料木素和反式白藜芦醇，通过ERa可以激活ERKl／2和JNK 1／2／3，增加GH3／B6／F10细胞PRL的释放，作用与雌二醇相似，表明植物雌激素可以通过ERa有效调解非基因效应  。桃叶珊瑚苷能够减少HaCaT细胞MMP一1的mRNA和蛋白表达，抗UVB损伤   。杜仲提取物及桃叶珊瑚苷能够抑制皮肤成纤维细胞MMP一1、MMP一3蛋白和mRNA表达，促进胶原合成   。汉黄芩素能够下调皮肤成纤维细胞环氧酶等炎症促进酶的表达，抑制前列腺素E：的分泌，发挥抑制皮肤炎症的作用  。徐艳明等    研究发现，以木脂素类、环烯醚萜类和黄酮类为主要成分的杜仲提取物，能够明显对抗紫外线引起的角质形成细胞和真皮成纤维细胞损伤。补骨脂素联合长波紫外线可以治疗银屑病，其机制可能是补骨脂素可以诱导DNA胶联，阻碍DNA的转录和复制，诱导肿瘤抑制因子p53表达和细胞凋亡 。补骨脂素能够降低皮肤成纤维细胞胶原的合成，联合长波紫外线照射可以用于治疗硬皮病。补骨脂素联合长波紫外线照射能够增加黑素细胞活性，修复黑素细胞和角质细胞退化，用于治疗白癜风  。补骨脂冻干提取物及补骨脂素能够促进黑素细胞的黑色素转运。补骨脂酚、补骨脂二氢黄酮、补骨脂异查尔酮能够抑制黑素瘤B16细胞的黑色素生成。补骨脂酚能够抗炎、抗菌、抗氧化、抑制MMPs分泌，可用于治疗痤疮 。
3结语
    综上所述，雌激素参与机体多种生理功能的调控，人体各组织、器官、细胞的ER信号通路研究一直是热点，各种新技术、新方法不断应用到该领域的研究中。可见，植物雌激素的生物效应主要通过ER信号通路介导。但目前，植物雌激素对正常人皮肤细胞的生物效应及作用机制的研究较少，植物雌激素与人皮肤细胞ER的具体结合方式，启动的信号转导途径，最终的生物效应等，需要进一步揭示。