缺血性中风中成药应用现状、问题及展望

    据2004年全球疾病死亡原因调查，中风是世界范围内三大病死原因之一，在全球致死疾病排行榜上位列第二，仅次于心脏病。2008年，全球大约900万人新发中风，3000万人再次中风，其中缺血性中风所占比重较大，根据美国心脏／中风协会报告，缺血性中风占到中风的88％。缺血性中风病因病理及临床表现复杂多样，西医治疗手段如溶栓和康复，也都有一定的局限性。目前中成药在临床上的应用相当广泛。根据报道，治疗缺血性中风的中成药共有59种。依据不同的形成年代、功效及剂型可有不同的分类。
1缺血性中风的中成药分类
1．1按照中成药形成年代不同  可分为古方和新药两类．古方中成药往往来源于历代中医典籍及文献中，如安宫牛黄丸就源于清代吴鞠通的《温病条辨》，由12味中药组成．新药中成药往往经过了现代毒理试验和规范的临床试验，进而投放市场应用，如血塞通注射液、步长心脑通胶囊等。
1．2按照功能主治不同  针对不同证候，以功能主治为纲目分类中成药。证即证候，临床表现为可被观察到的一组症状体征序列。治疗缺血性中风的中成药按照其功能主治不同．可分为6大类。分别是以清开灵注射液、醒脑静注射液为代表的治疗痰热闭阻证的中成药：以刺五加注射液为代表的治疗风痰阻络证的中成药：以银杏叶制剂和丹参制剂为代表的治疗瘀血阻络证的中成药：以黄芪注射液、参麦注射液为代表的治疗气虚血瘀证的中成药：以安宫降压丸为代表的治疗肝阳化风证的中成药以及其他类中成药，如珊瑚七十味丸。
1．3按照给药方式不同分类  主要分为两大类：静脉注射用中成药和口服中成药。多数注射用中成药起效较快，多用于急性期患者，如舒血宁注射液、苦碟子注射液、注射用血塞通等。口服中成药起效相对慢，维持时间长．多用于能够口服药物的恢复期和后遗症期患者。其中口服中成药根据不同剂型可进一步分为丸剂、片剂、胶囊等，如华佗再造丸、通心络胶囊等。
2  中成药治疗缺血性中风的疗效存在争议
    近些年来．越来越多的中成药的临床试验研究结果显示了中成药较好的疗效。中医方面，2010年由中国中医科学院在wro西太区资助下组织编写了《中医循证临床实践指南》，该指南以现代循证医学提供的证据，对中风病的中医诊疗提出了不同等级的推荐意见。西医方面，中华医学会神经病学分会中风学组于2005年发布了《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》，并且在2010年进行了更新和再发布。其中对于中医药治疗脑梗死的意见为：动物实验已经显示一些中药单成分或者多种药物组合如丹参、川芎嗪、三七、葛根素、银杏叶制剂等可以降低血小板聚集、抗凝、改善脑血流、降低血黏滞度等作用。临床经验也显示对缺血性卒中的预后有帮助。但是，指南中也明确提出目前没有大样本、随机对照研究显示中成药的临床效果和安全性。所以一些学者对中成药治疗缺血性中风的疗效仍持怀疑态度。
3治疗缺血性中风中成药的临床研究
3．1  病死率和病残程度  根据中风自身高致残率的特点，病死率和病残程度是主要疗效指标。目前以病死率及病残程度作为结局指标的临床研究较少，但已有的一些研究结果显示，某些中成药有降低病残程度的疗效。Chen X等进行了三七制剂治疗缺血性中风的cochrane系统评价，里面提到2个临床试验在结局指标的选择上均选用了病残程度的指标。一个是李鹏2002年发表的血塞通软胶囊治疗脑梗死的临床研究，另一个是彭从健在2006年发表的三七通舒胶囊治疗急性脑梗死的临床研究。把这2个试验进行同质性检验再Meta分析，总共纳入165例受试者，均符合全国第4届脑血管病学术会议各类脑血管疾病诊断要点：干预组为三七制剂联合西医基础治疗，对照组为西医基础治疗．结果示疗后28 d，联合三七制剂治疗脑梗塞可显著降低病死率及残疾程度。
3．2神经功能缺损  作为次要结局指标的神经功能缺损程度，能够很好地反应出干预措施的疗效。中成药治疗缺血性中风可以改善患者的神经功能缺损症状。刘煜敏等对当归注射液治疗急性脑梗死进行了临床观察．受试者选择临床首发病例，伴有明显的中枢神经系统功能缺损症状的患者。干预组予当归注射液和基础治疗，对照组予低分子右旋糖酐和基础治疗，结果发现，两组治疗后第3日分值均轻度上升，但第7日、15日及25日．两组分值下降，分值下降幅度干预组大于照组．有显著差异。陈文霖对熄风通络颗粒治疗急性脑梗塞进行了临床研究，其中干预组给予熄风通络颗粒配合基础治疗，对照组予基础治疗，治疗组治疗后14 d的NIHSS评分改善(3．1±1．3338)分明显优于对照组(1．8889~1．1827)分。
3．3  日常生活活动能力  日常生活活动能力也常被作为次要结局指标的神经功能缺损程度。曹晓岚观察灯盏生脉胶囊治疗缺血性中风恢复期的临床观察，干预组予灯盏生脉胶囊及基础治疗，对照组仅予基础治疗。结果提示干预组疗前的巴氏评分(BI)为(76．39~27．75)分，疗后为(88．51±19．85)分；对照组疗前的BI为(75．48~26．47)分，疗后为(83．45~20．36)分。赵永厚对银丹心脑通软胶囊治疗急性缺血性卒中进行了临床研究。干预组采用口服银丹心脑通软胶囊和尼莫地平片的方式，对照组仅口服尼莫地平片。治疗后两组神经功能巴氏评分均有所显著改善，但治疗组明显优于对照组。
3．4生物学指标  中成药不单单可以使一些缺血性中风的患者的整体状态或某些症状得到缓解甚至好转，亦可以改变一些生物学指标。李德洋等观察川芎嗪对脑梗死患者脑脊液及血浆中一氧化氮含量影响的研究。干预组给予盐酸川芎嗪注射液配合基础治疗，对照组仅采取基础治疗，结果示川芎嗪可选择性地升高血浆NO，从而发挥治疗作用。吴苏宁研究发现，龙寿丹可降低急性脑梗死患者血清中增高的肿瘤坏子因子a及循环内皮细胞含量，减轻了脑血管内皮细胞的损害．对脑血管内皮细胞及缺血神经元具有保护作用。
3．5  中医证候相关症状  近年来治疗缺血性中风的中成药新药临床研究没有局限在一些常规的主要及次要结局指标，也加入了针对证候评价的结局指标。马大勇等共纳入353例中医辨证为痰瘀阻络证的脑梗死患者。以通络化痰胶囊配合基础治疗为干预组，以血栓心脉宁胶囊配合基础治疗为对照组，并采用中医证候积分为疗效指标。结果示两组均能改善患者中医证候相关症状．中医证候疗效总有效率干预组为83．85％，对照组为68．91％，差异有统计学意义。温静等研究共纳入80例中医辨证属痰热腑实型的急性脑梗死患者，以苦碟子注射液配合基础治疗为干预组，以基础治疗为对照组，并以中医证候疗效为指标。结果示在气粗口臭、大便干、头晕、头痛、口苦、咽干等属痰热腑实证候的几项症状改善方面，干预组优于对照组，差异有统计学意义。
3．6不良反应吴波等的治疗缺血性中风的中成药的Meta分析中把不良事件当做主要的观察指标，统计分析的结果示57项临床试验未提及使用中成药是否发生了不良事件。96项临床试验，报道使用中成药没有发生不良事件。有关14种中成药的38项临床试验报告了不良事件。报导的不良事件包括过敏反应、头痛、恶心、腹泻、腹痛、血压变化及皮下出血等。大多数不良事件并不严重。临床上使用中成药还是较为安全的。不过现在很多中成药治疗缺血性中风的临床研究往往仅着眼于疗效，而忽视了安全性的研究。在cochrane系统评价中，评价安全性
与疗效一样重要。
4回顾与展望
    中成药治疗缺血性中风具有一定的效果，主要表现在提高日常生活活动能力、改善神经功能缺损症状及中医证候等方面，并选择不同的生物学指标探索其起效机制。但综合临床文献，尤其是通过Meta分析和系统评价可以看出。中成药的临床研究仍存在一些问题。(1)临床应用欠规范。虽然中成药在临床应用广泛，但如何根据患者不同状态进行规范化的应用．包括中成药的应用时机、适应症和禁忌症等都缺乏相应的标准及使用流程，导致临床疗效不确定。(2)临床研究设计欠严谨。从疗效指标的选择、研究内容的完整性等方面目前部分临床研究存在较大的问题。从而影响了研究结论的科学性。(3)中成药疗效的体现欠全面。中医药治疗疾病具有整体观和个体化的特色和优势．中成药治疗缺血性中风的疗效应该涵盖面较广．主要应体现在患者整体状态的改善和生活质量的提高等方面，而以往的研究中往往忽视了这些方面。
    因此，笔者建议从以下几个方面努力。(1)从临床实践出发，明确中成药的治疗优势。根据中成药的剂型、功效等特质，确定药物的疗效所在。而且任何一种中成药都不能解决所有缺血性中风患者的问题，需要有针对性地使用，即对症下药。有时亦需两种或两种以上中成药联合使用，或中成药配合针灸，针药结合的综合治疗手段可以更多地惠及患者。(2)建立中成药的诊疗规范。每一种中成药主要针对某一证型，该证型的诊断标准、中成药的使用方法、疗程等均应有相应的技术规范，才能真正反映中成药干预缺血性中风的疗效。(3)提高临床研究质量。前期文献的研究质量限制了其研究结果的可信度，完善顶层设计，重视质量控制，为临床提供高质量的研究。(4)加强临床研究模式和疗效评价方法的研究。如何根据研究目的设计研究方案．能够更准确而科地的体现中成药的疗效，是中成药临床研究的重点。(5)重视不良反应的研究。目前国内研究机构和企业已经逐渐意识到中成药的安全性问题．正在开展相应的临床研究。