韩利文等：中药质量控制现代化的地位和作用

    我国目前中药质量控制水平与国际社会仍有明显差距，质量控制作为中药现代化的重要部分应首先实行中药质量控制现代化。要求中药质量的控制和评价应在继承传统中医药理论的前提下，广泛吸纳现代新技术，实现质量控制的现代化、全面化、全程化，使传统中(成)药真正实现安全、有效、稳定、可控。

    一、中药质量控制现代化是中药现代化的客观要求
    中药现代化是将传统的中药与国际接轨，与现代科学技术接轨。它将采纳国际通行的规则如药物非临床研究质量管理规范(GLP)、药物临床试验质量管理规范(GCP)、药品生产质量管理规范(GMP)等以及中药材生产质量管理规范(GAP)对中药的开发、生产、管理进行规范控制，实现中药产品的“安全、有效、稳定、可控“，实现中药产业的“大品种、大企业、大市场“，使我国中药产业具有强大的国际竞争力并成为国民经济新的增长点。中药现代化对中药的质量提出了更高的要求。现代中药应具有“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”以及“便于贮藏、便于携带、便于服用”等特点，这必将促进中药学与现代分析化学、分子生物学、药理毒理学等学科的融合，促进分析新技术的大量应用，质量控制技术的全面提升。质量控制在中药现代化研究中的基础性地位得以提升应体现在：在新药的创制过程中，质量控制贯穿全程；对一些暂时无法拆方的经典方剂，将尽可能全面体现其内在质量；从商业化角度讲，质量控制水平的提高尽量与世界先进水平接轨，为古老中药在全世界范围流通奠定基础。

    二、中药质量控制现代化
    1．中药质控观念更新
    中药是一个多组分的复杂体系，由于其多靶位、多器官作用而具有多效性和整体平衡性。如果沿袭过去用1～2种化学成分表征中药质量，从根本上说是违背了中医药学的整体理念和思维体系，同时也无法表征中药制剂的物质基础—化学成分群的整体性和复杂性。因而中药质量控制现代化将依托现代分析技术的强大支撑，加强中药的整体性表征，突出中药特色，并通过从制剂开发的各个阶段严格控制，切实体现药效与安全性的双重任务。

    2．质量控制应体现中药整体性特征
    受法医学中指纹(fingerprint)鉴定的启示，中药指纹图谱近些年来被人们广为倡导。罗国安等认为中药指纹图谱是一个广泛的概念，它包括采用色谱光谱和其他分析方法建立的表征化学成分特征的指纹谱，还包括中药材DNA、基因组、蛋白组等中药生物指纹谱。中药制剂中的化学成分群所含的不同性质的各类化学成分可通过一张或多张指纹谱得以表达。“整体性”和“模糊性”构成了中药指纹图谱的两大基本属性。另外，指纹图谱技术的特色还在于其具有极大的包容性，目前使用的分析技术，如薄层色谱法(TLc)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、红外吸收光谱法(IR)、核磁共振法(H1-NMR)、质谱法(MS)、x-射线衍射、热分析技术、分子生物技术、电泳技术等均可应用于指纹图谱的建立。虽然中药指纹图谱尚处于摸索阶段，在诸多问题如操作条件标准化、化学谱与药效活性的相关性、指纹谱的相似度判别等方面研究刚刚起步，但由于其在评价中药质量方面的优越性，已越来越为国际社会所接受。

    3．化学检测指标应与生物活性相关
    中药质量控制要实现现代化，化学指标成分与药理药效的相关性将是面临的重大课题。尤其对于复方制剂，由于其疗效一般是多方面的，决定了其物质基础的复杂性。传统中药要实现现代化和国际化，药效物质基础的研究已经迫在眉睫。李贵海等在研究中药山楂降血脂作用的有效成分时，以75％蛋黄乳和400mg·kg-1Triton—WR 1339 ip复制小鼠高脂血症模型，分别给予金丝桃苷50、15mg·kg-1，熊果酸80、40mg·kg-1，酶反应终点法测定小鼠血清TCH、TG、HDL值，证明两种化合物均显著降低 TCH和HDL／TCH的比值，故确定以这两种物质作为山楂药材的质量(降血脂)的控制指标。王本祥等在以中药古方“芍药甘草汤”为基础开发治疗痛经的二类新药甘芍胶囊，给200只大鼠灌服芍药甘草汤收集血清，梯度分成6个部分(Fr—a、b、c、d、 e、f)，用镇痛和解痉两个主要药理作用指标检测每个分离成分，得到镇痛的Fr—b、c和解痉的Fr—f部分，进一步用HPLC／MS确定解痉有效成分为甘草次酸，镇痛有效成分为芍药苷及其代谢产物 PM-1。经过一系列的药效物质基础的研究，为质量控制指标的选择提供了科学有力的依据。随着中药质控技术和药理药效研究的深人，有专家提出如将指纹图谱技术在化学成分方面的优越性与生物活性联系起来，将有望实现质量控制的高级阶段。

    三、中药质量控制现代化的作用    
    1．中药质量控制现代化有助推动中药农业现代化
    现代化的质量控制应密切结合药理药效，建立包括原料、中间体、制剂等涵盖整个加工过程的质量标准，用科学的方法和先进的技术，控制从原料获得到制成制剂过程的任何一个能够影响到最终产品稳定性的环节，通过保证产品的稳定性来保证疗效的稳定性。这将逆向推动中药农业在种植、培育、采收、土壤水质、除病虫害等方面加以控制，实施药材种植标准操作规程(sOP)，按GAP要求建立中药材生产基地。周玉新等应用RP—HPLC(DAD)对中药三七药材、提取物及市售主含三七成分的注射液进行指纹图谱研究，考察其中有效成分皂苷类的存在情况及含量，为含三七主成分的注射液制定指纹图谱奠定基础。国家“十五中药产业发展的指导思想与发展目标“中预计建立10—15个常用道地药材生产规范化基地。一些企业已经取得成功经验如天津天士力药业公司在陕西商洛建立了丹参基地，哈尔滨中药二厂在河北张家口建立黄芩基地等。

    2．中药质量控制现代化可望推进中药道地性研究
    中药产区遍及全国，各地都有自己的名贵品种和地道药材。经验告诉我们：中药材品质极大地受地理因素、环境因素的影响。指纹图谱技术由于以群体化学成分为基础，克服了单一成分的存在、分布与含量不特征的缺点，有望在如何界定道地性与客观条件如何影响中药材质量等方面取得突破进展。刘玉萍等用PCR直接测序技术对广藿香6个产地样本的叶绿体matK基因和核18 SrRNA基因核苷酸序列进行测序分析研究，结果发现广藿香6个样本间的matK基因序列存在47个变异位点，18 SrRNA基因存在17个变异位点，非加权组平均法构建的系统分支树表明广藿香基因序列分化与其产地、所含挥发油化学变异类型呈良好的相关性。孙沂等采用毛细管区带电泳法，以利福平为参照物 (Is)，建立了10批红花道地药材的指纹图谱，并与 9个产地的红花药材以及红花的对照药材加以比较，发现在红花道地药材的指纹图谱中，共有峰的相对迁移时间的相对标准偏差(RSD)<1．8％，相对峰面积的RSD<6．2％(n=5)。不同产地红花药材的指纹图谱中，共有峰的相对峰面积有一定的差别。

    3．中药质量控制现代化将促进中药工业生产现代化
    传统的水提醇沉工艺由于损失大量有效成分及效率低下已经远远不能适应中成药现代化工业生产的要求。因为单一有效成分无法有效地兼顾整体，在工艺中对富集、丢失的化学成分群无法全面表征。而且忽视工艺过程的控制造成产品不同批次间的差异性大，造成临床疗效的不稳定。目前认为中药材、提取物、有效部位或有效成分同中药产品一样都应有相应的质量标准，即质量控制应实现“全程化”。这样迫使生产者采用优质的原料药材，采用新技术、新工艺全面最大限度富集有效成分、进行剂型改良，提高生产的现代化水平，最终保证成品的一致性。在选料过程中国内外普遍认为“勾兑“是保证原料批间稳定的有效方法。薄芝菌粉注射液经过原料勾兑后可明显使原料和成品主要峰面积和含量稳定，批间差异可小于10％。国外银杏叶标准提取物通过“勾兑”批间差异可控制在5％以内。

    4．产品质量控制现代化加快中药产品国际化
    据统计全球每年植物药销售额为160亿美元，中国出口产品仅占5％，而且原料初级品占近8成，同时，我国每年进口“洋中药”约2亿元。造成这种情况的主要原因是中成药的质量问题。绝大多数中成药的疗效尚不能确定其物质基础，组方没有有效的监控手段，相应的质量标准规定的检查项少、技术落后不能达到国际公认的要求。因此，应用现代分析新技术，对工艺过程进行严格的全程监控(即包括原料、中间体、成品都应建立多指标成分的质量标准)是保证产品稳定性的有效手段。由德法联合开发的银杏叶提取物EGb761是现代化中药效仿的一个典范。他们所建立的银杏叶提取物指纹图谱，不但化学成分较清楚地说明了化学成分群的情况，而且确定了和疗效相关的黄酮类和内酯类成分的比例及有害成分白果酸的限量，达到了疗效明确、质量可控的要求。中药的竞争就是质量的竞争。中成药要想在激烈的国际竞争中占有一席之地，必须全面提高质量控制水平，适应国际要求。实行中药质量控制现代化刻不容缓。