庞纪平等：中药现代化进展及存在问题

    中药现代化就是在继承和发展我国中医药优势和特色的基础上，充分利用现代化科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际认可的医药标准和规范，研究、开发、管理和生产出以“现代化”和“高科技”为特征的安全、高效、稳定、可控的现代化中药产品，使中药产业实现大品种、大企业和大市场，更好开拓国际医药市场，使人民能及时用上更安全、更有效、质量更稳定与使用更方便的中药，以满足国内外市场的需求。

    中药产业发展已引起国家有关部委的高度重视，国家发展与改革委员会(原国家计划委员会)已实施对中药现代化的专项支持，国务院发展研究中心、国家科学技术部和国家中医药管理局正积极开展中药现代化产业推进战略研究。2002年国家八部委联合颁布《中药现代化发展纲要》，中药现代化事业在迅速发展。

    中药现代化是一项艰巨而复杂的系统工程，涉及诸多的学科和领域。就其产业形态而言，不仅涉及到工业，而且包括农业和商业，因此中药现代化是包括中药农业、中药工业和中药商业的全面现代化。中药知识产权的保护贯穿在中药现代化的历史进程中。

    一、中药农业
    1．中药材的GAP生产模式
    中药材的生产被视为中药现代化的第一车间，中药材的品质直接关系到中药饮片、中成药和中药提取物的质量及相应的临床疗效。国家制定GAP规范，指导中药进行规范化、标准化、现代化生产，积极提倡建立GAP基地。从产地生态环境(包括大气、土壤、灌溉水、饮用水)、种质和繁殖资料、栽培和养殖管理、采收与初加工、包装、运输与贮藏等几个方面对基地建设做出了明确的要求。2004年首批通过认证的有丹参、三七、山茱萸、鱼腥草、西红花、板蓝根、人参、西洋参等8个基地。

    基地建设从实践中总结出了多种模式，如公司+农户、技术组织+农户、中介组织+农户、租地 +雇工、农场式等，这些模式适应了不同利益主体的需要。国家相关政策引导基地持续健康发展。

    中药企业为了保证药材的质量和货源稳定，积极参与到基地建设中来，通过验收的8个基地都有大型中药企业作为龙头企业参与，大都采用了公司 +农户的模式。天士力制药股份有限公司已经建成了商洛丹参基地、新晃冰片基地和文山三七基地，中新药业建成了都江堰川芎基地、缙云厚朴基地，三九集团建成了鱼腥草基地，北京同仁堂、广州白云山等大企业也有自己的基地。对拳头产品所需的药材品种，企业采取自己出资建设基地的方式；对次要品种的药材采取合资或合作的形式建设基地；对需要量较少的药材采取从GAP基地定单采购的形式。

    2．中药材的生物工程生产模式
    我国每年栽培药材约为34万公顷(500万亩)，据不完全统计，2004年药材播种面积在20万公顷 (300万亩)以下，预计2005～2006年我国药材原料将严重缺乏。近年国内药材消耗量逐年增长，国际市场也对中药材原料进行掠夺，在未来几年内药材资源短缺将成为制约中药行业快速发展的障碍。应用生物工程技术进行药材生产和提高药材的产量和品质已成为传统中药生产的理想替代方式。这种方法与传统生产方式比较，有以下优点：

①药材或有效成分的生产可以在人工控制条件下进行，通过操作培养条件和培养方式极大地提高生产率，而且可节省大量耕地。②培养是在无菌条件下进行的，因此可以排除病菌和虫害的侵扰，严格控制药材质量。③可以进行特定的生物转化反应，大规模生产我们需要的有效成分。④通过对有效成分合成路线进行遗传操作(代谢基因工程)，显著地提高有效成分的产量。⑤通过加入或删除基因，改变药材的遗传特性，创造出“转基因药材”或“超级药材“新品种。    

目前我国已有100多种药用植物经离体培养获得试管植物，其中有的还用于种植栽培，如芦荟、怀地黄、枸杞子、金线莲等。黄芪毛状根大规模培养技术、化学成分分析和药理活性比较研究表明，在3、5、 10L培养容器中经过2l天培养的黄芪毛状根，产量可达10g(干重)／L。已证实黄芪毛状根具有增强动物免疫作用、抗自由基和改善动物记忆等功能。这表明生物工程培养的中药与传统栽培方式生产的中药有着相同或相似的药效作用。  
  
    二、中药工业    
    1．中药产业总体概况    
    我国有中药企业1283家，从业人员50多万。2002年中成药产量达61．5万吨；按可比价格计算，中药行业共完成工业总产值776亿元；2002年，中药工业累计完成销售产值672亿元。截止年末，中药行业资产总计l 194．5亿元，占全行业总资产比重的 28．65％，比全行业总资产增幅高2．11个百分点。中药行业占全国医药工业的比重呈现上升趋势。  

    我国中药企业多、小、散、乱的问题突出，大多数企业属多品种低效益型，多数企业专业化程度不高，缺乏自身的品牌和特色品种。业内还缺乏有竞争力的大型龙头企业。虽然国家强制实行GblP认证淘汰了一些企业，但大多数企业的管理水平低，而且布局分散。  
  
中药企业研发投入低，产品开发能力弱，缺乏在国际市场上有竞争力的拳头产品；缺乏新的技术和工艺；技术创新能力较弱。企业知识产权观念淡漠，不重视对新产品、新技术、新工艺进行专利保护。企业研发人才、技术人才、管理人才少，跨学科、跨专业的复合型人才严重缺乏，人才成为制约行业发展的又一大障碍。   
 
    2．现代中药剂型创新
    我国现有35个大类、43种剂型共5000余种中成药，其中有些产品经过长期的临床使用，已具有良好的疗效和可靠的质量，但相关的基础性研究还不充分，与国际认可的标准规范还有距离。运用先进的制剂技术对传统中药进行改进，改变其傻、大、粗、黑的形象，使其具有“三效”(高效、速效、长效)、“三小” (剂量小、毒性小、副作用小)以及“五方便”(便于生产、服用、储存、携带和运输)等特点，完成由传统中药向现代中药的蜕变，是中药现代化的基本要求。

    中药传统制剂丸、散、膏、丹、汤、酒、露、饮、茶、钉、棒、线、糕剂等，种类繁多，工艺落后，亟待完善和提高。将传统剂型改为针剂、片剂、冲剂、胶囊、微囊、乳剂、脂质体制剂、滴丸、栓剂、气雾剂、透皮吸收等新剂型，不仅能保证或提高原有疗效，而且增加了人们对中药的接受程度。如将藿香正气水改为软胶囊，安宫牛黄丸改为清开灵注射液等都是剂型改革的的成功范例。

    国际药物剂型已从常规制剂向控释、缓释、靶向和智能释放发展，目前中药剂型还多为常规剂型，中药企业应努力掌握、研发符合中药特点的新型制剂技术。

    3．高新制药技术推广应用
    单味中药及其复方制剂的化学成分非常复杂。传统的中药生产工艺为水提醇沉，明火直取，存在许多不合理因素需要改进。目前，较先进的中药提取分离技术有中药动态逆流提取、超临界二氧化碳萃取、吸附树脂分离技术。中药动态逆流提取采用动态罐组式逆流提取工艺、单罐循环提取工艺和三效节能蒸发器与喷雾干燥塔装置，并将其组合起来，可用于药材煎煮、浓缩、醇沉、过滤至浸膏或干粉，适用于多种溶媒提取的连续或间歇生产，从而可缩短生产周期，减少劳动强度，提取出比旧工艺更多的有效成分。超临界二氧化碳萃取技术具有较佳的提取分离效能，集提取、分离、浓缩为一体，自动化程度高，操作简便，无残留溶剂，且环保节能，但应用成本高，适合于高附加值的产品。吸附树脂分离技术采用不同的大孔树脂作为吸附剂，从复方中药提取液中选择性分离出有效部分来，对黄酮类、皂苷类、生物碱类、酯类、萜类等成分的分离都可以用树脂法来解决，并且可以有效节约原料，降低产品吸潮性，而且产品外观颜色较浅。分子蒸馏技术用于分离纯化天然产物，如分离某些芳香精油，从林蛙油中分离棕榈酰胺、棕榈酸A一单甘油酯。磁化分离技术、固一液分离技术、微波协助萃取技术、超高压提取技术等也有不同的应用。在提取液的浓缩干燥方面，传统方法易使提取液受热时间过长，造成有效成分破坏，从而影响到产品的疗效。真空浓缩、低温冷冻干燥、喷雾干燥技术的应用，可有效地解决这一问题。中药提取液在浓缩蒸发过程，往往会出现药液在容器内挂壁结垢的现象，严重影响生产；三相流化床蒸发浓缩技术能够很好地解决这个普遍性问题。超微粉碎技术受到中药界的关注，并在中药制备中得到应用。实验证明三七、葛根和知母制成微粉后能不同程度地改善其有效成分的溶出效率，使其在体内释放和吸收加快，在一定程度上保持了原有的活性，同时没有明显增加其毒性。中药微细化工艺在中药制药中有着广泛的应用前景。

    近年来，天津市的中药工业在传统优势的基础上，依靠科技进步和技术创新，构筑中药创新体系，传统中药产业向着现代中药产业跨进。中新药业、天士力集团已步入全国中药前十强的行列，达仁堂、乐仁堂、隆顺榕等一批老字号企业不断发展。一批现代中药如复方丹参滴丸、速效救心丸、藿香正气软胶囊等产品畅销全国，中药新剂型如滴丸、软胶囊、控缓释剂、透皮吸收剂等已经产业化应用，天津已成为全国最大的滴丸剂基地。针对现代中药制药关键技术环节，开展了技术及其集成的研发和产业化攻关，对20多种中药现代化关键技术开展了研究，并有相当的技术储备，其中10项技术居全国先进水平。三相流化床技术取得突破，药液澄清技术、树脂吸附纯化技术、超临界萃取技术、膜分离与超滤技术等在天津市均有应用。制定和完善了中药质量标准，实施GAP规范，强调中药生产的过程控制，提出GEP的理念，运用先进的中药指纹图谱技术对中药进行质量控制，使药品疗效的稳定发挥得以保证。无论在理念层面(如现代中药的内涵、现代中药的标准、现代中药研发思路等)，还是在物质层面(如中药现代化高新技术、现代中药剂型、现代中药产品、现代中药企业培育与发展等)，天津市的中药事业在不断探索与开拓。

    三、中药商业
    1．激烈的市场竞争将催生中药商业的新模式
    目前全国药品批发企业17000多家，药品零售企业则达到了12万家。据中国医药商业协会统计表明，2001年全国医药工业企业利润额为176亿元，全国医药商业企业利润为9．37亿元。2002年，生产企业利润额占销售收入的8％～9％，而商业企业利润占销售收入的0．64％，国内31个省、区、市中有17个省汇总性亏损。长久以来，我国药品零售价格远远高于出厂价，这种现象被称为“价格虚高”。近年来，随着药品降价和药品招标采购的实行，药品批发销售环节的利润被一再挤压，零售业“药品微利”的时代已经到来。根据WTO的相关协议，2003年1月我国向外资开放药品分销服务，允许国外药品流通企业进入中国市场。在此严峻的形势下，探索中药商业的新模式已不可避免。《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》中指出：“中药经营要按照少环节、多渠道、渠道清晰、行为规范的原则，逐步形成统一、开放、竞争、有序的流通体制。”中药商业走向代理化，实行地区独家总代理、总经销，逐步建立关系稳定、渠道清晰、责任明确、信守合同的现代营销新模式，已成为许多中成药企业和商业企业的共识。

    2．中药材专业市场应发挥更大的作用
    经国家批准设立的中药材专业市场已有17个。目前的中药材专业市场，在基础设施和配套服务上虽有了很大的改善，但依然停留在比较原始的交易状态。在今后一段时期内，中药材专业市场要将药材生产与培育自身的经营特色和优势结合起来，可采取自建GAP种植基地或牵线搭桥、转让技术、提供信息服务等方式，参与产业化活动，并积极发挥在中药材生产经营中的纽带作用，带动小型组营户和生产者。  
  
    3．中药国际贸易状况堪忧    
虽然近来中药出口创汇增长较快，但占世界市场份额仍较小。在世界150亿美元的草药市场(不含中国大陆市场)中，仅约占5％。在世界三大植物药市场中，以日、韩为主的汉方药市场在继续扩大，西方植物药市场在继续扩张，我国的一些传统的中药出口市场正在被日本和韩国的同类产品所取代。2002年1月～9月，中成药进口额3．84亿美元，比同期下降10．39％，中药材出口额1．64亿美元，比上年同期增长21．48％，中成药出口继续下降，出口额1．09亿美元，比上年同期下降6．6％。以药材出口为主的局面日益严重，中成药出口比例过低，与进口洋中药相比，出现了逆差，其逆差有进一步扩大的趋势。日、美、德等国近年来对药材进行掠夺性收购，我国可能沦为这些国家的原料供应商。同时，已有10多个国家和地区的近40个品种的天然药物在我国注册，我国每年进口“洋中药”已超过6亿美元。值得注意的是国内一些有实力的中药大企业已进军国际市场，复方丹参滴丸、康莱特注射液等数种现代中药已通过FDA临床前预审，积极争取 FDA药品认可，同仁堂、三九集团等企业纷纷在国外设立公司推广中成药产品。中药国际化之路障碍重重，却是中国中药企业的必经之途。    

    四、中药知识产权保护 
    众所周知，知识产权制度是国际通行的保护人类创新智力成果的法律制度，按照世贸组织《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPS)的规定，知识产权包括版权与邻接权、商标权、地理标志权、工业品外观设计权、专利权、集成电路布图设计(拓扑图)权和未批露过的信息专有权(商业秘密)等7大类。目前，世界上已有160多个国家和地区建立了专利保护制度，制定了专利法。迄今已有90多个国家和地区实行了药品专利保护。1993年我国修改了专利法，对药品开始给予专利保护。

    中药知识产权包括商标权、专利权、商业秘密等内容，最重要的是专利。与中药知识产权保护有关的法规，除《专利法》、《商标法》、《著作权法》外，还有1992年10月国务院发布的《中药保护条例》， 1987年3月卫生部发布的《关于新药保护及技术转让的规定》。

    1．中药的专利保护
    凡具有新颖性、独特性及实用性，有经济价值，具有竞争性，属于专利法保护范围内的中医药发明创造，均可申请专利。1993年我国修改专利法对中药实行专利保护，专利申请量增长很快。1993年达到了2196件，是1992年的2．5倍，超过1985—1992年8年的申请量总和(2182件)。此后的几年内专利申请量有所减少，但是每年的中药相关专利申请量都保持在1400件以上的稳定水平。中药的授权量与申请量相比，一直呈现很低的水平，约为申请量的 1／3，主要集中在实用新型和外观设计专利，如中药有效成分的提取方法、中药组合物的制备方法、商品外观和标签等等。非职务发明申请量逐年增加，职务发明申请件数下降。在职务发明专利中，企业所占比例最大，其次为科研单位。职务发明申请比例过小，反映了我国企业、科研单位还没有充分运用专利这一有力武器来保护自己的知识产权。在我国申请专利的中药产品发明中，产品发明超过80％，复方产品发明占中药专利总申请量的40％以上。发明专利集中在中药治疗药上，中药保健品、化妆品、中药治疗器械和中药制药器械也占一定比例。复方制剂申请专利的主要目的是保护中药配方，其发明的特征在于提供一个新的中药配方，这些申请的大部分创造性较低。在发明专利中有许多改变制剂剂型的申请，发明的特征在于剂型的改变。所变换剂型的制造方法大多是常规方法，如将片剂改成口服液，丸剂改成散剂等，但一般不求产生新治疗作用，这种发明的创造性也是较低的。从中药中提取有效成分的发明专利不多，仅占中药发明申请的3％，但这种类型的发明代表了我国中药发明的较高水平，如治疗疟疾的青蒿素和蒿甲醚、治疗肝炎的五味子素和联苯双酯、从千层塔中提取防治老年痴呆和改善单纯记忆障碍的石杉碱甲。

    2．中药的商标保护
    对中药进行商标保护，尤其是驰名商标保护是中药知识产权保护的重要内容。商标作为企业的财富，其价值远远高于其有形价值。中药老字号有悠久的历史，在海内外享有一定的声誉，是中药企业的宝贵的无形资产。如北京的“同仁堂”、广州的“潘高寿”、“陈李记”，重庆的“桐君阁”，天津的“达仁堂”等。这些名称大多申请了注册商标，受到我国商标法的保护，但仍有许多不法之徒假冒著名商标获取不义之财，给商标所有人造成了损害。由此看来，中药驰名商标的保护力度尚需加强。

    3．其他形式的保护
    著作权是指文学、艺术和科学作品的创作者依照法律规定对这些作品所享有的一种民事权利。中药领域著作权的保护范围包括：文学作品、口述作品、工程设计、产品设计图纸、产品说明书、计算机软件等。

    此外，商业秘密保护、中药品种保护、知识产权边境保护也是中药知识产权保护的组成部分。

    面对全球医药市场的激烈竞争，中药企业应从长远考虑制定专利战略，综合运用专利、商标、著作权、等多种手段、多层次地构建知识产权的立体保护体系，与侵权行为作斗争。