帕金森病相关性膀胱尿道功能障碍的临床研究进展

    帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种老年人常见的神经系统变性疾病，病程缓慢且致残率高，发病率逐年提高。据调查65—69岁人群患病率为0．5％～l％，80岁以上患病率增加到1％～3％  。在疾病早期除了典型的运动症状，88％的PD患者在整个病程中存在非运动症状(non-motorsymptoms，NMS)，包括膀胱尿道功能障碍、消化系统功能紊乱、精神障碍、睡眠障碍等  。在NMS中，膀胱尿道功能障碍也称下尿路症状(10werurinary tract symp．
toms，LUTS)是包括尿频、尿急、夜尿增多等一组膀胱功能障碍的症状群，LUTS是后期影响PD患者生活质量，引起患者死亡的主要因素之一 。LUTS在PD患者中发病率高达27％～75％，并且学者认为PD并发的LUTS不与患者年龄及疾病严重程度有关  。本文综述了最新的PD并发LUTS的研究，并对该类患者的临床治疗进行探索。
    PD相关性LUTS的流行病学
    LUTS是PD的NMS中发病率最高的症状之一，逼尿肌过度活跃在PD患者中最为常见  。LUTS是包括尿频、尿急、夜尿增多及尿失禁的一组症状群，其中夜尿症是PD并发LUTS患者后期就诊的常见主诉(60％)，其次分别是尿急(33％一54％)和尿频(16％一36％)，也有小部分患者因顽固性尿失禁前来就诊  。LUTS的发生率在PD男女患者之间是否存在差异性一直存在争议，有研究表明在男性或女性PD患者中LUTS的发生率差异不明显，但也有学者认为男性PD患者的LUTS发病率高于女性，为57％～83％   。Winge   等研究表明PD发生LUTS的时间多为PD明确后5年，且最常见的症状为夜尿症。Sammourt 等对110位PD患者(其中84例男性)运用国际尿控协会的问卷调查发现男性和女性PD患者同样受到LUTS困扰，且帕金森病统一评定量表(UPDRS)与LUTS显著相关。
    病  因
    PD相关性LUTS目前原因尚不明确，推测是氧化应激反应、线粒体功能缺陷、小胶质细胞激活、细胞因子激活及神经元凋亡等因素造成黑质多巴胺能神经元损伤及迷走神经背核损伤；也可能导致蓝斑去甲肾上腺素(NA)能神经元、脑干中缝核的5一羟色胺(5-HT)能神经元、豆状核的r．氨基丁酸(GABA)能神经元等的异常改变  。动物研究显示，多巴胺能神经元的耗损可以引起逼尿肌的过度活动  ，D1受体兴奋剂以剂量依赖的形式抑制排尿反射，然而D2受体兴奋剂刺激了排尿。这也是多巴胺受体激动剂能够改善PD患者膀胱症状的机理所在。也有人认为是由于黑色多巴胺能神经元损伤退变，导致纹状体多巴胺神经递质减少，引起多巴胺和乙酰胆碱之间平衡失调，即多巴胺减少，导致乙酰胆碱相对增多，从而导致LUTS的出现  。目前运用抗胆碱酯能药物阻断乙酰胆碱效应正是基于这个原理。
    中医认为下尿路症状属于“淋证”之“气淋”和“劳淋”范畴，病位在膀胱和肾，也涉及到肝和脾。因肝气郁结、忧思焦虑，情绪波动则进一步加重了尿频、尿急、尿道不适，下腹部坠胀感，表现为“气淋”。由于淋证日久不愈，损伤正气，进而转化为“劳淋”，表现为反复的尿频、尿急、尿道不适感，甚至腰膝酸软。又因久病肾虚不能固摄，冲任不固、中气下陷，则见下腹、尿道、肛门下坠不适，并经久难愈  ；《诸病源候论•淋证诸候》云：“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也”。肾元不固，命门火衰，不能鼓动膀胱气化，导致水道通调受阻，出现尿频、尿急、排尿不畅  。
    PD相关性LUTS诊断
    PD相关性LUTS诊断目前尚无明确的标准，对已经明确PD诊断的患者，出现尿频，尿急，夜尿多甚至尿失禁等下尿路症状，且并发多个系统症状，如生殖系统功能障碍、消化系统功能紊乱，精神症状、神经系统症状等，行尿流率及尿动力学检查存在异常。排除其他原因如男性需排除前列腺增生症引起的LUTS，可以临床诊断PD相关性LUTS L 。此外，国际前列腺评分问卷调查对疾病诊断也有一定帮助  。
    治  疗
l西医药物治疗
    有报道新型多巴胺受体激动剂对改善PD患者膀胱症状有较好作用。如国外Uchiyama    等研究运用三种不同剂量的非选择性多巴胺受体激动剂阿扑吗啡(Apomor．phine)在大鼠实验中发现实验组动物尿流动力学发生改变。低剂量的阿扑吗啡(0．01mg／kg)能降低大鼠的排尿频率(VF)，增加单次排尿量(MV)；中剂量(0．05mg／kg)和高剂量(0．5mg／k)可使VF和MV发生双相改变。Uchiyama    等研究显示Bromocriptine(多巴胺能激动剂)合并左旋多巴对膀胱尿道功能障碍有一定改善作用。也有研究显示试用奥昔布宁(Oxybutynin)、托特罗定(Toherodine)、溴丙胺太林和莨菪碱等外周抗胆碱能药可改善患者LUTS症状  。吸入醋酸去氨加压素气雾剂可有效减少夜尿次数，但可致低钠血症。少数PD患者排尿困难、尿潴留或充盈性尿失禁，可谨慎使用特拉唑嗪和坦洛新。
2中医治疗
    中医药治疗PD相关性LUTS有一定效果，中医强调辨证论治。认为泌尿系统泌尿系统功能障碍多为肾与膀胱二脏。肾阳虚不能温煦蒸腾，膀胱乃州都之官，应以补肾益阳，化气利水为法，以腹针(中脘，下脘，气海，关元，天枢，气穴，气旁，水分，水道，归来)联合中药(熟地黄24g，山药12g，山茱萸(微炒)9g，益智仁12g，乌药10g，茯苓15g，杜仲(姜汁炒)12g，制菟丝子12g)治疗夜尿频数效果显著  ；临床上对下尿路症状的辨证分型多分为肝气郁结型、气虚下陷型两种。根据辨证分型，分别采用逍遥散和补中益气汤。逍遥散功用疏肝解郁、健脾和营，是治疗肝气郁结的代表方。补中益气功用补中益气、升阳举陷，是治疗中气下陷的代表方  ；肾元不固，命门火衰，不能鼓动膀胱气化，治疗在于补益肾气、固摄下元，可予无比山药丸加减  。
3脑深部电刺激治疗
    药物对PD的运动症状的治疗总体效果还是令人满意的，但是对非运动症状的控制不佳。高频率丘脑底核刺激疗法最早应用于控制PD患者的运动症状，后来发现该方法对PD的非运动症状也有一定的效果。Sakakibara    等运用高频丘脑底核刺激疗法能有效控制雄性PD模型猫的尿频症状。有学者对16名PD合并LUTS的患者运用脑部电刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)治疗发现，这些患者的国际前列腺评分(IPSS)和尿流动力学都发生显著改变  。多项研究均表明DBS不仅能有效控制PD的运动症状，而且能改善患者的非运动症状。结合DBS和大脑成像技术可以清晰的了解大脑参与排尿异常的疾病状态，更有针对性的治疗患者的尿路症状。
4其他治疗方法
    PD相关性LUTS的发病机制目前尚不明确，该类患者在临床上仍以经验性治疗为主。除了药物和DBS外，还存在一些其他的治疗方法，如：膀胱注射肉毒素治疗患者的下尿路症状；胫后神经刺激疗法以及干细胞临床实验的运用；膀胱内灌注辣椒辣素可降低膀胱感觉传入，对严重的膀胱过敏者可试用等。虽然这些治疗手段的作用机制尚未完全阐明，而且缺乏大规模的多中心的临床有效证据，但这些方法的运用为PD相关性LUTS患者的治疗提供了新思路。
    展  望
    随着人口老龄化的加速，PD患者逐年增加。PD除运动症状外，非运动症状的发生率越来越高，严重者甚至可以导致残疾。PD非运动症状严重影响患者的生存质量，给家庭和社会带来了沉重负担。其中已经证实LUTS是在PD患者后期最常见的非运动症状，因此早期认识和评估PD的膀胱尿路功能紊乱，特别是尿动力学的改变有助于早期PD相关性LUTS的诊断和治疗。在疾病进展中，有效控制LUTS可以提高患者的生活质量减少患者病死率。随着PD的进一步深入研究，PD膀胱尿道功能紊乱的机制将得到进一步阐述，相关症状也将得到有效地治疗；另外，PD膀胱尿道功能紊乱与其他非运动症状是否存在相关性也将进一步深入研究。