肿瘤血瘀证与活血化瘀研究现状

    血瘀证在肿瘤患者中普遍存在，亦伴随着肿瘤发生、发展的病理生理过程。活血化瘀法是治疗肿瘤血瘀证的有效途径。目前对肿瘤血瘀证的病理生理意义及活血化瘀药的使用策略尚有争论。在临床运用中，从不同角度出发，运用活血化瘀法也有不同的变化。现有的研究为肿瘤活血化瘀进一步的临床和基础研究提供了依据和方向。现综述如下。
1肿瘤血瘀证的特点
    肿瘤属于中医“癥瘕”、“积聚”范畴，其发生、发展与血瘀关系密切。气血是相互依附而发挥作用的人体基础物质。《医宗必读》云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”气为血之帅，血为气之使。气虚则血推动无力，渐成血瘀，之后演化出多种病变。《素问•调经论篇》云：“五脏之道，皆处于经隧，以行血气，血气不和，百病乃变化而生。”气虚血瘀，气滞血瘀，血瘀日久致毒，虚瘀毒相互胶着，日久生变，终成癌肿。成瘤后，局部血瘀局限的原位癌毒不断侵蚀周边，造成机体功能的损伤；另一方面，癌毒郁积局部血瘀日久，量和质发生变化，少数散出原位癌肿的癌毒，随经脉中的气血运行，停滞于血瘀证存在的机体他处，终成转移灶。由此可见，肿瘤血瘀证除有气虚、气滞、癌毒伴随的特点外，还有随肿瘤进程共演变的时间特点，以及癌肿局部血瘀和机体整体血瘀并存的空间特点。肿瘤血瘀证的临床证候特点为肿块瘸积，疼痛，出血，面色黧黑，肌肤甲错，舌质紫黯、或有瘀点瘀斑，脉细等 。
    胡氏等总结了非小细胞肺癌患者的中医证候特征，发现肺鳞癌患者36．08％存在气虚证、25．32％存在血瘀证；肺腺癌患者28．63％存在气虚证、22．23％存在血瘀证。气虚证和血瘀证是肺腺癌和鳞癌患者最主要的临床证候。杨氏等  从现代医学角度对肿瘤血瘀证进行了一定阐述，在119例恶性肿瘤患者中，99．16％的患者存在不同程度的甲襞微循环障碍，其中6．7％为轻度障碍、63．5％为中度障碍、29．7％为重度障碍，主要表现为管袢清晰度下降，管袢输入、输出支增粗，管袢交叉、畸形增多，袢顶瘀血，血液流速迟缓，红细胞聚集程度增多等。当临床血瘀证减轻或加重时，以上指标均会出现相应的变化。刘氏等 通过血液聚集仪器和Salzman改良法，对肺癌转移、未转移患者、健康人进行测定，发现肺癌患者中血小板黏附功能亢进、聚集功能上调与肺癌从发病到转移过程呈正相关，提示肿瘤患者的微观血瘀证贯穿于疾病的整个病理过程。
2肿瘤活血化瘀的学术争论
    目前，多数观点认为，在肿瘤不同阶段适当使用活血化瘀药，能阻断癌前病变恶化，抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移，增加放化疗敏感性，减低毒副作用，抗耐药  。李氏等  运用基因芯片筛选及后续多聚酶链反应确认，发现益气活血药能上调大鼠萎缩性胃炎癌前病变组织中热休克蛋白HSP70的表达，起到促进黏膜修复、抑制恶化的作用，并认为HSP70及其相关基因是益气活血药的可能作用靶点。黄氏等  报道，赤芍能够降低Slso荷瘤小鼠显著升高的纤维蛋白水平，改善其高纤维蛋白血证，一定程度上逆转了血瘀证。张氏等  研究发现，丹参酮IIA对高转移人巨细胞肺癌PGCL3的黏附具有抑制作用，并抑制其在体外的侵袭行为。
    另有观点认为，活血化瘀药会导致癌肿局部血瘀证的化散，易化癌毒向他处扩散过程，促进了肿瘤的转移。同时活血药改善局部微循环，为肿瘤的生长提供了更丰富的血供，部分活血药还有抑制免疫功能的作用，最终促进肿瘤的发展。在消化道肿瘤中使用时，还有造成肿瘤血管破裂的危险。傅氏等  报道，9．0 g／kg复方丹参注射液腹腔注射，对Lewis荷瘤小鼠C57BL的移植瘤自发性肺转移具有促进作用，20 g／kg复方丹参注射液能够增加尾静脉注射的Walker256癌细胞的肺转移灶形成率。丁氏等  研究发现，丹参、赤芍联合灌胃的Walker256荷瘤大鼠血清血管内皮生长因子浓度增高，肿瘤组织微血管密度也升高，同时丹参、赤芍组荷瘤大鼠癌细胞肝转移率、腹腔播散率、血性腹水率均高于对照组，从而认为活血药丹参、赤芍可通过增强肿瘤血管形成，促进肿瘤侵袭和转移的发生。
    还有少数报道认为，活血化瘀药对肿瘤生物学行为以及肿瘤患者的预后没有影响。黄氏等  研究显示，对于接受放射治疗的鼻咽癌患者，水蛭等活血化瘀中药不能提高其放疗后3个月原发灶消失率、颈淋巴结消失率；与对照组相比，活血化瘀组患者的5年存活率、5年内转移率、局部复发率及放疗后颅神经损害发生率差异无统计学意义。
    有学者综合多家之言，提出活血化瘀药对肿瘤有抑制和促进双重作用的特点，认为肿瘤发生、发展过程中，调控微血管生成的血管生成因子和血管生成抑制因子之间质和量的动态关系，以及不同种类活血化瘀药对这两方面因子不同的调控作用是双重作用的根本原因；并提出在肿瘤血瘀证临床宏观辨证的同时，需要结合血管生成调节因子的微观辨证  。对此观点，从基础研究的角度也发现有相关文献佐证。张氏等  报道，川芎嗪、水蛭素能够增加高转移肺巨细胞肺癌PGCL3和低转移肺腺PAa细胞的黏附，丹参酮II A抑制其黏附，而肿瘤细胞的黏附作用在侵袭和转移的过程中发挥了重要的作用。
3肿瘤血瘀证的新假说
    近年来，有学者提出以“肿瘤血瘀证是机体自我保护的一种状态” 为核心的假说    ，认为人体肿瘤的血瘀，特别是热毒血瘀证，是机体的一种自我保护过程，可在一定程度上抑制转移的发生。血清中白细胞介素一8和肝细胞生长因子(HGF)水平的降低，及随后的瘤细胞黏附、生长、运动、侵袭能力的下降是其原因之一，单纯使用活血化瘀药物能够干扰该机制，促进浸润和转移的发生  。在此理论基础上，肿瘤的活血化瘀治疗中应细化肿瘤血瘀证的亚型分类，区别施治  。
4治疗肿瘤血瘀证的立法及用药
    肿瘤血瘀证自身的特点要求活血化瘀药的临床运用必须灵活多变。目前研究主要有以下几个方面。
4．1活血化瘀和其他治法共用
    益气活血法，主要针对肿瘤患者正气亏虚、瘀血内存的证候而设，也称为“扶正活血”，是目前肿瘤活血瘀证治疗中研究较多的治则，多用于放化疗治疗过程中，起到治疗增效、减毒作用；也可用于中晚期肿瘤，辨证有气虚血瘀证存在，且转移风险较高的患者。其组方选择上，以益气药为君药，多选用黄芪、人参、白术、茯苓、薏苡仁、山药、淫羊藿等可提高免疫功能的药物；活血药多使用莪术、鸡血藤、姜黄等不抑制免疫功能的药物。于氏等  报道，益气活血药组合“黄芪+苏木”能够下调Lewis肺癌荷瘤C57BL／6小鼠脾CD4+CD2s~细胞的表达，下调瘤组织CTLA-4、Foxp3 mRNA的表达和脾CD4*CD2~~细胞Fox3 mRNA的表达，发挥抑制调节性T细胞介导的肿瘤免疫监视逃逸的作用。益气药和活血药剂量比例上，益气药用量应当大于活血药  。徐氏等  研究发现，在对气血双亏并有血瘀证存在的胃癌患者予以益气活血法治疗，当增加其中活血药的比例时，胃癌转移率明显增加；特别在血小板数量及聚集率明显下降、凝血时间明显延长及纤维蛋白原降解产物升高时，更应提高益气药的比例。
    理气活血法。气为血之帅，气行则血行。故在使用活血化瘀药的同时，配合适量的理气药，特别在有血瘀证出现气滞不畅的证候时，宜酌情加大理气药的用量和味数。可以选择的理气药有香附、乌药、延胡索、降香、香橼等。
    活血解毒法，主要针对存在于患者体内或多或少的癌毒所设。在使用活血化瘀药的同时，增加一些具有攻伐能力的解毒药物，可起到抑制肿瘤细胞增殖、阻止其复发和转移的作用。在药物选择上，对已经实验验证具有直接抑制肿瘤细胞增殖作用的药物应该优先使用，如莪术、鸡血藤、赤芍、红花、三棱、土鳖虫等；解毒类中药常选用白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、草河车、山慈菇等，并配以适量的健脾药，以防伤害脾胃。
4．2不同病程阶段和不同活血化瘀药的选择
    肿瘤病程阶段不同，其活血化瘀药的选择也有所区别  。手术后，患者手术局部血管、淋巴管回流障碍，瘀血停滞，整体气血亏虚，血瘀脉阻，宜选用力量稍强的活血化瘀药。化疗过程中，患者正气进一步亏虚，脾虚湿困，内湿夹瘀，血瘀证进一步加剧，但此阶段不宜使用过于竣猛的活血药，行血活血即可，并补益脾肾，以提高机体对化疗的耐受性。放疗时，热邪(射线)炽盛，耗伤气阴，津液不足，血液黏滞，加重血瘀证。此阶段宜适当使用凉血活血药，以减少正常组织的损伤，增加放疗敏感性。
4．3根据不同药性选择活血化瘀药
    对活血化瘀药物，宜根据活血化瘀力量的强弱及其特点将其分类，按照不同的病证特点进行选用，主要分为：养血活血药(当归、赤芍、丹参等)、行气活血药(川芎、延胡索、郁金等)、活血化瘀药(桃仁、红花、苏木、赤芍等)、破瘀散结药(三棱、莪术、水蛭、穿山甲等)、清热化瘀药(大黄、牡丹皮、虎杖等)、祛瘀止痛药(乳香、没药、血竭、郁金等)。      
5讨论
    肿瘤血瘀证的特点要求临床治疗肿瘤时对活血化瘀法则灵活运用。虽然活血化瘀药对肿瘤生物学行为的影响及机制还有争议，但多数观点对活血化瘀法在肿瘤中的运用表示肯定。今后的研究，一方面应从循证医学的角度，探讨肿瘤血瘀证的证候学特点及其分布、演变规律，阐明有明确疗效的活血化瘀药组合：另一方面，可在前人研究的基础上，继续深挖肿瘤血瘀证与肿瘤生物学行为(特别是肿瘤的复发、侵袭和转移)之间的病理生理机制，并以基础实验阐述活血化瘀药的分子调控过程，为临床运用提供理论依据。
    在肿瘤血瘀证的临床治疗上，分病种、阶段、证型、药性已经逐渐成为趋势。治疗模式已由单纯辨证论治朝辨证与辨病相结合、宏观证候与微观指标相结合的方向发展。所以，肿瘤各阶段宏观证候和微观指标变化，以及活血化瘀药干预后的动态改变和远期预后是当前务需解决的关键问题。
    血瘀证在肿瘤发生发展过程中具有复杂的演变过程，并非单一或几个临床生化指标即可笼统概括，亦非一个或几个基因差异表达后的生物学机制就能阐明，肿瘤血瘀证与肿瘤血液高凝之间亦非简单对等的关系。另外，不同类型活血化瘀药物及活血化瘀方剂的组成、作用靶分子都较为复杂。近些年来，以基因组学、蛋白质组学、代谢组学为核心的生物组学和生物信息学、系统生物学相结合的生物医学研究模式得到迅猛发展，该模式也必将成为肿瘤活血化瘀这一复杂科学问题研究发展的新方向。