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肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病 。由于铜在肝、脑、肾等部位沉积，引起相应的器官脏器损伤，如肝硬化、肾病、脑损害等，临床表现黄疸、腹水、消化道出血、血尿、言语不清、手抖、流涎、肢体扭转、精神行为异常等多种症状、体征。中医学将该病归于“身摇振”、“强直”、“颤振”、“癫狂”、“瘼瘫”、“黄疸”、“癥瘕”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。HLD是少数可治疗的遗传性疾病之一，西药主要采用金属络合剂进行驱铜治疗，因不良反应较大而受到限制。中医学注重整体观念、辨证论治，大量的临床及实验研究证实，中医药治疗HLD具有较好的疗效且副作用小，显示中医药治疗该病具有良好的前景。本文就近年来HLD中医药治疗方面的研究概况做一综述。
HLD的病因病机
中医学对本病的认识迄今尚未取得完全一致。有学者曾据本病多表现为肢体颤振、手足抖动、步履不正、言语含糊等风动症状，并据《内经》“诸风掉眩，皆属于肝”，认为“肝风内动”是本病基本的病因病机，如谌宁生 认为HLD的病因病机以先天不足、肝阴亏损、肝风内动为主，但风、火、痰、湿作祟，与肝胆、脾胃及心肾功能失调可互为因果，导致病证复杂多变，亦为本病重要特点。
近年来，通过文献整理、临床总结和治疗探索，在本病的中医病因病机上有了新的认识。杨任民等 根据大多数HLD患者具有眼黄肤黑、口苦口臭、尿黄便秘、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑等证候，推断本病主要病因病机为铜毒内聚，肝胆湿热内蕴。王殿华等 认为，HLD是内生毒邪为患，铜浊毒邪贯穿于其发生、发展和变化的整个病变过程，中医治疗可分为：疏肝利胆排毒；通腑利尿排毒；清热泻火解毒；健脾助运，升清降浊排毒；通络活血排毒。杨文明等 认为本病的主要病位在肝肾，而不独居于肝之一脏。肝肾亏虚、虚风内动可能为病之本，铜毒、痰浊、湿热可能为病之标。HLD各个阶段其病因病机均有所不同，临床前期或早期多以肝肾不足，气血亏虚为主，而临床期多见湿热蕴结之证，早期多虚，中后期多实，虚中挟实，虚实夹杂，这与一般疾病所表现出的早期多实，中后期多虚的特点明显有别。张志远等 在复习古今相关文献的基础上，以胆腑学说为指导，认为胆腑对五脏六腑具有决定性的影响作用，其在HLD的发病中居中心地位，本病的病机关键在于“胆之气液不泄，胆气逆每挟铜毒累及全身各脏腑组织”。汪瀚等 结合HLD的现代研究认为该病是铜毒内蕴所致，铜毒是内生外受之邪，铜毒致病具有病位广、症状杂、病势可危急的特点，铜毒易与湿热、痰瘀相兼夹，临床以肝、脾、肾等脏器受累为主要特点。
HLD的辨证分型
中医学对疾病的认识历来以整体观念、辨证论治为根本，开展以辨证论治为主体的临床及实验研究仍然为本病的主要研究方向之一。刘铁新等 将本病分为三型：肝气郁结、气滞血瘀型；脾胃积热、痰湿阻络型；肝肾不足、肝风内动型。洪铭范等 根据临床症状对81例HLD患者进行辨证分型，初步分为肝肾阴虚、气血两亏、湿热内蕴、痰蒙心窍、痰火扰心等五种证型。谌宁生论治本病分为：肝风内动、湿困脾胃、痰湿阻络、热毒内盛等4型。
近年来，在HLD中医证型客观化研究上也取得了一些进展。温晓妮等 对HLD患者统一规范其辨证分型，结果显示，41例HLD患者，肝肾阴虚型16例，湿热内蕴1l例，肝郁脾虚8例，脾肾阳虚6例。各型之间的AST、TBIL、ALB、BUN比较有显著性差异(P<0．01或0．05)。提示，HLD患者的中医证候与肝肾功能等生化指标有较明显的相关性，可将各型间有显著性或极显著性差异的指标经临床验证后作为HLD中医证候的客观化指标。汪美霞等 观察HLD患者经复方中药肝豆汤治疗前后舌色、舌苔、舌态的变化，认为，舌象是HLD中医临床辨证的重要依据之一。余元勋等 将102例HLD患者分成湿热蕴阻型、痰瘀互结型、痰火扰心型、肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型等六型，用PCR-酶切和DNA直接双向测序法分析得出中国汉人ATP7B基因8号、12号外显子突变最常见，中医各型均与此突变密切相关。吴鹏等 的研究显示95例HLD患者8号外显子r9778Leu点突变35例，其中22例属肝风内动型；而12号外显子测序有13例Thr 935Met杂合点突变，6例属痰湿内阻型。蔡永亮等 研究HLD患者中医证型与脑肠肽相关性，结果痰湿阻络型患者血浆缩胆囊素(CCK)水平与对照组比较，差异有统计学意义(P<0．05)；肝肾阴虚型、湿热内蕴型患者血管活性肠肽(VIP)、生长抑素(SS)水平与对照组和痰湿阻络型比较，差异均有统计学意义(P<0．05或P<0．01)；肝肾阴虚型、痰湿阻络型患者血浆胃动素(MTL)均高于对照组(P<O．05或JP<O．01)，湿热内蕴型与痰湿阻络型患者比较，差异有统计学意义(P<0．05)，提示可参考脑肠肽进行HLD中医辨证分型。
HLD的中药临床治疗
1辨证分型论治
杨任民等 认为，传统的“平肝熄风”类药物治疗本病有害无益。刘铁新等 报道中药治疗45例HLD患者，分为三型：肝气郁结、气滞血瘀型，治拟疏肝理气、通络消积，药用川楝子、延胡索、柴胡、郁金、三棱、莪术、赤芍；脾胃积热、痰湿阻络型，治拟清热燥湿、化痰通络，药用苍术、白术、厚朴、半夏、陈皮、生石膏、胆南星、石菖蒲；肝肾不足、肝风内动型，治宜滋养肝肾、柔肝熄风，佐以通腑泄热、活血化瘀，药用金钱草、大黄、茵陈、海金砂、柴胡、丹参、赤芍。其中33例明显改善，病情稳定，随访3年疗效满意。崔世麟等 对青霉胺治疗不适应者根据首发症状不同辨证分型治疗：锥体外系症状首发属中州阳微、痰湿内阻，治宜悦胃醒脾、化湿祛痰，拟方苓桂术甘汤合二陈汤加减；精神症状首发属肝失条达、疏泄失司，治宜养肝疏肝，拟方一贯煎加减；肝脏症状首发属脾胃阳虚、气机阻滞，治宜温阳疏利，予茵陈术附汤加减；骨关节和肌症状首发属肾精亏损、髓海不足，治宜补肾健骨强筋，用左归饮和六味地黄丸交替应用；皮肤变黑者属气滞血瘀、肌肤不润，治宜活血通络，以桃红四物汤加减；月经失调首发属痰湿阻络，治宜化痰祛湿，用济生导痰汤治之。谌宁生 将HLD辨证分为四型：肝风内动型，治宜滋养肝肾、柔肝熄风，方用大定风珠加减；湿困脾胃型，治宜芳香化湿、健脾和胃，方用藿朴夏苓汤加减；痰浊阻络型，治宜祛痰通络、醒脑开窍，方用涤痰汤加减；热毒内盛型，治宜清热解毒、泻肝降火，方用龙胆泻肝汤加减。乔林诚 将HLD分为两型：风证型，基本方药用炙黄芪、党参、白术、当归、白芍、茯苓、木瓜、山药、玉竹、秦艽；鼓胀型，基本方药用黄芪、山药、薏苡仁、车前子、玉竹、白芍、当归。
2 HLD的专病专方治疗
杨任民等 早期用肝豆汤(大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、革薜)配合西药治疗418例HLD患者，显效103例，好转286例，有效率93．06％；应用更新后的肝豆片(每片含大黄O．25g，黄连0．25g，姜黄0．25g，金钱草0．625g，泽泻0．625g，三七0．042g)联合西药排铜治疗HLDl98例，疗程2个月，临床痊愈率11．1l％，有效率84．85％，随访6个月～24年，临床痊愈率及显效率均增高。 胡文彬等 应用肝豆片l号(大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术)治疗34例，有效率70．59％，临床观察对流涎、构音障碍、皮肤变黑及肢体水肿等症状与体征改善较明显。任明山等 给HLD患者服中药肝豆汤，并配合西药排铜，疗程1个月，治疗40例，有效率85％；而对照组单纯西药排铜40例有效率62．5％，2组疗效比较有显著差异(P<O．05)。张红博 用大黄肝豆汤(黄精20g，生大黄10g，金钱草20g，生石膏9g，郁金9g，当归20g，丹参15g，天冬15g，茯苓20g，菊花9g，白芍15g，陈皮9g，苍术9g，石菖蒲6g)每日1剂，水煎2次，共取汁500ml，早晚服。肢体震颤者加钩藤12g；肝功能异常者加茵陈20g。上药联合使用青霉胺，临床有效率达95％，明显优于单纯使用青霉胺组(P<0．05)。杨振国等 自拟中药经验方东方肝豆散(鹿茸、西洋参、陈皮、海金沙、大黄、远志、藏红花、麝香等)治疗HLD，有效率91．4％。王殿华等 自拟方药疏肝利胆排毒汤口服治疗HLD56例，有效率78．57％。张召平等 自拟肝豆排铜丸(石菖蒲、郁金、柴胡、白术、炙甘草等)，每克水丸含生药8～10g，含硫酸锌10—20mg，治疗后患者症状、体征及实验室指标均有明显改善。
HLD中药治疗的实验研究
杨任民等 比较肝豆汤与青霉胺、二巯基丁二酸钠、二巯基丙醇、硫酸锌的驱铜效果，发现肝豆汤可明显增加尿铜排泄，尿排铜量虽不及上述西药，但不良反应较少，胆汁排铜可能增加。胡文彬等 应用肝豆片l号治疗HLD，患者胆汁及大小便的排铜量显著增加；并且通过脑电图监护、肌电图及脑干听觉诱发电位检查显示能够改善患者异常的神经电生理；肝豆片1号方中6味中药均属高锌低铜，如黄连根茎含锌量高达56mgkg，而铜含量仅为11mg／kg，从药理学上证实了该类药物的作用。韩咏竹等 研究表明，肝豆片1号与二巯基丁二酸胶囊比较尿排铜略差，但有良好的促进胆汁铜排泄作用，而且对外周血象无明显影响，不良反应发生率低，更适宜长期口服。汤其强等 用含肝豆汤兔血清实验研究证实，肝豆汤具有显著的细胞内排铜和使细胞内锌含量增加的作用，细胞内铜和锌比值也显著降低，从而在细胞水平证明了其确切疗效。石元洪等 采用肝细胞体外培养，对肝豆汤进行拆方研究，比较各组经加入含药兔血清后肝细胞模型内铜、锌含量的差异。结果，各组细胞模型细胞内铜、锌含量、铜／锌比值的组间存在非常显著性差异(P<0．01)，各组组间均数比较相差有显著性差异(P<0．01或 P<0．05)的有：全方组铜含量、铜／锌比值与其他各组；铜／锌比值参三七组与金钱草组、对照组；全方组锌含量与黄连组、金钱草组、对照组间。提示肝豆汤组方是合理的，肝豆汤的排铜机制难以仅仅用使细胞内锌含量增加来解释，参三七可能是肝豆汤的主要药味之一。薛本春等 观察肝豆汤Iv号联合短期驱铜治疗对HLD患者肝纤维化血清学指标的影响，发现治疗后二巯丙磺钠组肝纤维化血清学指标及肝功能指标变化不明显(P>0．05)；而肝豆汤IV号组治疗后血清基质金属蛋白酶-1抑制因子(TIMP-1)明显下降(P<0．05)，血清基质金属蛋白酶．1(MMP-1)／TIMP-1的比值明显升高(P<0．01)，肝功能指标明显下降(P<0．05)。提示联合应用中药肝豆汤IV号治疗可以明显改善HLD患者肝功能，并且可能通过抑制TIMP-1水平，提高MMP-1／TIMP-1的比值，而发挥抗肝纤维化作用。
小 结
综上所述，近年来，中医药治疗HLD积累了丰富的经验，并显示出较好的临床疗效，安全性高等优势。大量研究表明，与西药金属络合剂相比，中医药优势表现在除可增加本病患者尿中铜的排出之外，尚能促进胆道排铜，从而保证铜离子排出体外；此外中药尚有活血通腑、抗肝纤维化、阻止和延迟肝硬化发生的作用，能够保护和促进脑、肝、肾功能恢复，减少体内铜的蓄积。其中以肝豆汤、肝豆片的研究最为深入和具有代表性，疗效肯定。在用药选择方面，某些含铜量较高的药物如虫类药(全蝎、僵蚕、蜈蚣、地龙)、贝类药(龟板、鳖甲、珍珠母)及软体动物类药物(牡蛎)主张禁用，而促进尿铜排泄及抑制肠道对铜吸收的药物(大黄、黄连、石膏)得到重视。但目前临床亦存在不足，个案报道较多，说服力不强。疗效评定标准不统一，缺乏可比性，临床报道多为回顾性总结，前瞻性研究较少。因此，认为今后HLD的中药治疗的研究，应以中医理论为基础，遵循临床科研设计、衡量、评价及中医证候诊断标准，开展高水平的实验研究及临床研究，筛选出临床有效、实验可证实、可重复的中医药治疗HLD中药。