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北京协和医院严晓伟教授2004长城会演讲幻灯

调脂药物的联合应用
北京协和医院心内科  严晓伟
联合降脂药物的优点
降低LDL-C的附加作用
    - 他汀类+胆酸螯合剂(BAS)
     - 他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe)
     - 他汀类+胆酸螯合剂 或 ezetimibe+烟酸
降低显著升高的甘油三酯
    - 贝特类+烟酸
     - 贝特类或烟酸+鱼油
     - 贝特类+烟酸+鱼油
混合性血脂异常的治疗作用
    - 他汀类+贝特类或烟酸
     - BAS或ezetimibe+烟酸或贝特类
高危:CHD或CHD等危症       <100mg/dL      ≥100mg/dL         ≥100mg/dL
(10年危险>20%)                  (可选择目标值:<70mg/dL)          (<100mg/dL:考虑选择药物)

中等高危:2+危险因素            <130mg/dL      ≥130mg/dL       ≥130mg/dL
(10年危险10%~20%)              (可选择目标值:<100mg/dL)        (100~129mg/dL:考虑选择药物)

中等危险:2+危险因素                  <130mg/dL         ≥130mg/dL            ≥160mg/dL
(10年危险<10%)

低危:0~1危险因素                       <160mg/dL         ≥160mg/dL       ≥190mg/dL
                                                                  (160~189mg/dL:选择降LDL-C药物)
危险分层                   LDL-C目标    开始TLC       开始药物治疗
对NCEP ATP III的LDL-C目标值的修改建议
Grundy SM, et al. Circulation, 2004,110:227-239
贝特类联用他汀类
 
Da Col PG et al. Curr Ther Res Clin Exp 1973;53:473-482. | Ellen RL et al. Am J Cardiol 1998;81:60B-65B.
他汀类与贝特类合用
治疗后变化的%
辛伐他汀 + 吉非罗齐
–50%
–39%
16%
22%
–41%
–28%
普伐他汀/辛伐他汀 + 非洛贝特
230
332
38
191
166
LDL-C
TG
HDL-C
LDL-C
TG
HDL-C
34
ADA 2004年降脂治疗指南
肌病的发生
他汀+贝特肌病的发生率较低
36 个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生,占0.12%1
他汀+贝特应避免大剂量使用;
应避免用于高危患者,如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克
与吉非贝齐合用时更易发生相互作用
在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现23例中19例使用吉非贝齐+他汀
非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高

1. March 15, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116,408-416

吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响
吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响
辛伐他汀40mg bid
辛伐他汀40mg bid+吉非罗奇600mg bid
平均值 ?SD
? P<0.001
Backman JT et al. Clin Pharmacol Ther.2000;68:122-129
100
75
50
25
0
15
10
5
0
10
6
 4
 2
 0
 8
 n =10
?
AUC (hr?ng/mL)
Cmax      (ng/mL)
tmax               (h)
氟伐他汀与吉非罗奇合用的药动学
氟伐他汀20mg bid
氟伐他汀40mg bid+吉非罗奇600mg bid
平均值 ?SD
Spence JD et al. Am J Cardiol. 1995;76:80A-83A
400
350
300
250
200
150
100
  50
   0
100
 75
 50
 25
  0
 10
  8
  6
  4
2
  0
n =15
AUC (hr?ng/mL)
Cmax      (ng/mL)
tmax               (h)
非诺贝特在国人健康志愿者对 辛伐他汀药代动力学的影响
 
健康志愿者
非诺贝特
/安慰剂4天
第4日予辛伐他汀
血清
LC/MS—辛伐他汀,
HPLC—非诺贝特酸
辛伐他汀
药代动力学
参数
健康志愿者单次辛伐他汀的药时曲线
健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数
体外非诺贝特酸联合辛伐他汀 对骨骼肌细胞毒理的研究
骨骼肌细胞
原代培养

辛伐他汀和/或
非诺贝特酸

细胞存活率测定
细胞膜损伤程度
细胞超微结构改变
辛伐他汀IC50
辛伐他汀IC50
新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养:
    酶消化法
    3-7代细胞进行实验

骨骼肌细胞存活率测定
     ——MTT法

细胞超微结构改变观察
     ——透射电镜
     
   

药品溶液的配制
SV:辛伐他汀;FA:非诺贝特酸
新生SD大鼠骨骼肌细胞
药物引起的骨骼肌细胞损伤
药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1)
正常对照
损伤细胞
药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2)
损伤细胞膜下空泡
损伤细胞内织网
药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变
正常对照
损伤细胞
药物对于骨骼肌细胞存活率的影响
药物对于骨骼肌细胞存活率的影响

*与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.05;?与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.01

他汀类与贝特类合用的注意事项

为减少骨骼肌病变发生的危险,建议:
  使用小剂量他汀和贝特
  避免用于肝(酗酒)、肾功能不全者(Cr>2.0mg/dL)
  避免再同时合用以下药物
   环孢霉素
   依曲康唑,酮康唑
   红霉素,克拉霉素
   蛋白酶抑制剂
   胺碘酮、维拉帕米
  避免用于>70岁老年人,特别是女性
  不与吉非罗齐合用

他汀类与贝特类合用的方法
为使non-HDL-C 达标,可先单独用他汀类
先加用烟酸或鱼油,而不是贝特类
他汀类和贝特类均采用最低有效剂量
晨起服贝特,晚间服他汀
确保无药物的相互作用
教育患者认识肌病的症状
如有肌肉症状,并CK>正常上限5倍应停药。
烟酸合用他汀类
 
烟酸与他汀类作用的特点
减少LDL微粒的数量: A > N
减少VLDL微粒: N = A
增大LDL颗粒的体积: N > A
增加HDL微粒的数量: N > A
增大HDL 颗粒的体积: N > A
*McKenney JM et al. Am J Cardiol 2001;88:270-274. Bays H. Am J Cardiol 2002;90:30K-43K.
烟酸3000 mg 与阿托伐他汀 10 mg的比较
缓释烟酸/洛伐他汀与 单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较
Bays H et al. Am J Cardiol 2003;91:667-672.
*P<0.01 与辛伐他汀比较; **P<0.001 与阿托伐他汀和辛伐他汀比较
L: 洛伐他汀; A: 阿托伐他汀; S: 辛伐他汀
缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较
Bays HE et al. Prev Cardiol 2003;6:179-188.
P<0.001 vs *atorvastatin, ?simvastatin
*?
*
?
与基线相比变化的绝对值 PPD (?)
LDL Peak Particle Diameter
与基线相比变化的%
Week 8