?受体阻滞剂在 心律失常治疗中的应用
郭继鸿
北京大学人民医院
“……自200年前发现洋地黄以来，?-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破……”
临床第一个 ?-受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出?-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖
?受体阻滞剂治疗 心律失常的机制
b受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
近年来，b 受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大重视。CAST试验结果使I 类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了b 受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的b 受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，致心律失常作用小的b 受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度
心脏的?受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型?1和?2受体共存于心肌组织中，其中?1受体占75%，遍布整个心脏， ?2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了?2受体更多地参与心率和心律的调节
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
?1及?2受体作用的比较
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
肾上腺素能受体亚型的分布与效应
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
1、? 受体阻滞剂抗心律失常作用机制
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
G?s
??
腺苷酸环化酶
Out
In
ATP
cAMP
Na
cAMP
?-受体
2、?受体激动后对离子通道的作用
?受体和起搏通道（Na+）
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
?受体和Ca2+ 通道
G?s
??
腺苷酸环化酶
Ca2+
外膜
内膜
ATP
cAMP
PKA
+
+
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
?受体和K＋通道
G?s
??
腺苷酸环化酶
外膜
内膜
ATP
cAMP
PKA
+
K+
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
(+)
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
?受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化
K+外流↑
Na+内流↑
Ca++内流↑
交感激活对心室肌动作电位的影响
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短
促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率
促进细胞内钾离子外流，
增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流)
β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用
Na+内流↓
K+外流↓
Ca++内流↓
↓
↓
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
类似IV类药
类似I类药
类似III类药
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
?受体阻滞剂通过竞争性抑制与?受体结合的儿茶酚胺起作用
3、? 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
对窦房结的作用
抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。
不仅影响自律性而且影响变时性
对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
交感神经激活与窦房结动作电位
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静息状态
刺激交感神经
交感激活对心电图的影响
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
对窦房结的作用
自动化除极的去极化速率(↓)
自动化除极的最大舒张期电位(负↑)
自动化除极的阈电位(负↓)
对窦速、窦房折返性
心动过速治疗作用好
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
对房室结的作用
明显延长房室结不应期，减慢传导
在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
Lipid soluble betablocker
Vagus nerves
Sympathetic nerves
4、?受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用
亲脂性?受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。
同时有可能引起
中枢神经系统症
状（嗜睡）
亲脂性?受体阻滞剂
迷走神经
交感神经
心率减慢
电稳定
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
b受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用
自律性（降低自律性）
折返性（减慢传导）
触发性（减低钙负荷）
?受体阻滞剂治疗心律失常的机制
小 结
b受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了b 受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药
?受体阻滞剂 治疗心律失常总述
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
1、国内常用?-受体阻滞剂及效能比值
?-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的?阻滞作用相比的比值
2、?受体阻滞剂的药效学影响因素
?-受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用
影响?-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有
心脏选择性
内源性拟交感作用
膜稳定性
亲脂性
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
1）心脏的选择性
心脏选择性?受体阻滞剂主要作用于心脏的?1受体，特点如下：
作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用
更安全： 对?2受体的作用甚少，保护了?2受体的扩血管作 用，较少引起因阻滞?2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、低血糖、雷诺氏反应
耐受性强：对代谢的紊乱作用较小，可长期服用。剂量大时也会对?2受体发生作用，因为同一器官可同时存在?1 、?2受体，只是比例不同。
选择性只是相对而言。
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
1） 心脏的选择性
根据药物对?1受体阻滞的程度分为
选择性: 高选择性和低选择性
非选择性
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
国内常用?受体阻滞剂的心脏选择性
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
2）内在的拟交感活性（ISA）
指某些?受体阻滞剂不仅具有与?受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。
安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现ISA作用，显示“激动作用” ，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减慢或减慢幅度小
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
运动时儿茶酚胺增多，其ISA作用已不能显示，而阻滞剂作用显示，故运动时表现出明显的心率减慢、心肌收缩力减弱。
优点：停药时无撤药综合征
缺点：临床疗效被ISA作用抵消
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
注：无ISA活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。
有ISA活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。
心肌梗死后?阻滞剂的长期治疗 无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
2）国内常用?受体阻滞剂内在的拟交感活性
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
3）膜稳定作用
即奎尼丁样作用：抑制Na离子快速进入细胞膜内，使跨膜动作电位0相位上升速度减慢，幅度降低。
过去曾认为b 受体阻滞剂的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后来发现：很多b 受体阻滞剂无膜稳定作用，同样有抗心律失常作用，而且膜稳定作用的血药浓度远远超过治疗时的血药浓度10~50倍，或更高。因此，目前认为b 受体阻滞剂的抗心律失常作用与膜稳定作用几乎无关。
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
3）国内常用?受体阻滞剂的膜稳定性
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
4）国内常用?受体阻滞剂的脂溶性
脂溶性
脂溶性b受体阻滞剂（如美托洛尔）
吸收快速、完全
在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响
受血浆蛋白影响大，全身各器官分布，半衰期短
易通过血脑屏障，进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
水溶性b受体阻滞剂（例如：氨酰心安）
1）吸收慢、不完全
2）代谢极少，半衰期长
3）从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期更长
4）受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到各脏器
比索洛尔（Bisoprolol）
亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中了两者的优点。
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
4）国内常用?受体阻滞剂的亲脂性
?受体阻滞剂治疗心律失常总述
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