斑块破裂机制及稳定策略
吉大二院心血管内科
孟晓萍
稳定斑块和不稳定斑块
Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.
– T lymphocyte
– Macrophage foam cell (tissue factor+)
– “Activated” intimal SMC (HLA-DR+)
– Normal medial SMC
“Stable” plaque
“Vulnerable” plaque
Lumen
area of detail
Media
Fibrous cap
Lumen
Lipid
core
Lipid
core
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稳定斑块和不稳定斑块
Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.
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不稳定斑块破裂过程-MMPs
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什么是基质金属蛋白酶(MMPs)
MMPs是一个含锌的酶的家族,目前发现有21个成员
功能:特异性与细胞外基质相结合,降解细胞外基质
分类:胶原酶(Collagenases)MMP1
基质溶解素(Stromelysins)MMP
明胶酶(Gelatinases)MMP2. MMP9
膜性(Membrane type MMPs MT-MMP1
产生:成纤维母细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞、平滑肌细胞
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什么是细胞外基质(Extracellular Matrix ECM)
Extracellular Matrix ECM
胶元蛋白 Collagens
粘蛋白 Proteoglycans
弹力蛋白 Elastin
结合素 Fibronectin
层粘蛋白 Laminin
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基质金属蛋白酶的特征
MMPs 的活性中心Zn,
以酶元的形式分被一些蛋白酶激活后才能发挥作用
cDNA序列同源性
特异性的降解细胞外基质
被体内金属蛋白酶抑制剂 (Tissue Inhibitor of Metollproteinase )所抑制
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基质金属蛋白(MMPs)作用的调节
基因表达的调控
IL,PDGF,TNF-a刺激MMPs表达
TGF-B 肝素.抑制MMPs表达
MMPs酶原的激活
UPA. Plasmin
MMPs 正反馈作用
MMPs抑制剂
TIMPs
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8
MMPs激活机制
MMPs与动脉粥样硬化形成之间的关系
9
10
10
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正常冠脉与粥样斑块中的MMPs的表达
Normal coronary artery
Atherosclerotic plaque
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Control 1day 3days 7days
Pro-MMP2
MMP2
Control 1day 3day 7day
50
100
150
200
*
*
Pro-MMP2 (%)
250
*
Control 1day 3day 7day
200
400
*
*
Active MMP2 %
600
*
Control 1day 3day 7day
10
20
30
40
*
*
ratio of pro-MMP2/MMP2 %
50
*
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AMI
基质金属蛋白酶研究前景
探讨治疗冠心病的新途径
基质金属蛋白酶抑制剂的应用
为其它学科扩展科研新方法
冠心病:估价稳定斑块,不稳定斑块.
肿瘤:估价肿瘤的转移
酶谱检测的应用意义
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OX-LDL 与MMPs
泡沫细胞是动脉粥样硬化的经典细胞
Ox-LDL是泡沫细胞形成的关键环节
抑制氧化修饰间接减少MMPs的表达
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Ox-LDL/nLDL对巨噬细胞MMPs和TIMP表达影响的比较
Xu XP, et al. Circulation. 1999 Mar 2;99(8):993-8.
Ox-LDL诱导后, 巨噬细胞显著上调MMPs表达,下调TIMP表达, 而原型LDL(nLDL)无此作用。
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改变不稳定斑块的内在特性
降脂, 抑制氧化.减少MMP的合成和活化
去出或减少诱发斑块破裂的外部因素
降压治疗 , B受体阻制剂
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抗氧化剂,降脂药与MMPs
VitE,VitC,β-胡萝卜素,类黄酮
普罗布考
他汀类药
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抑制MMPs作用的机制
LDL
LDL
内皮细胞
管腔
单核细胞
巨噬细胞
泡沫细胞
内膜
氧化修饰 LDL
穿越
VCAM-1
粘附
SR-A
Probucol
MMPs
Probucol
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普罗布考 对Ox-LDL诱导TH-1细胞分泌的MMPs活性的影响
OX-LDL诱导
+20umol/L 普罗布考
+40umol/L 普罗布考
+60umol/L 普罗布考
*P<0.05
VS.未用普罗布考组
杨永宗等, 中国动脉硬化杂志 2003, 11(3):199-202.
*
*
*
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普罗布考
结合进如内膜LDL 阻断LDL氧化
抑制OX-LDL和外源性自由基
减少炎性细胞粘附泡沫细胞形成
他汀类药
减少OX-LDL 底物
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HMG-CoA还原酶抑制剂
冠心病患者检侧血清MMP2(酶谱法)
高血脂+MMP2 ↑ 之乐 0.5g,每日2次
高血脂+MMP2 ↑ 之乐0.5g 每日2次+阿伐他汀 10mg 每日1次
MMP2 ↑ 之乐0.25g,每日2次
之乐?对MMPs的作用的临床观察
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总结
稳定斑块是ACS的重要策略
抑制MMP活性是稳定斑块的重要手段
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