心肌缺血和缺血/再灌注损伤
朱妙章
缺血 是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有害影响。
冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故又称为缺血性心脏病。
心肌缺血的原因
1.冠脉流量绝对不足
1)冠状动脉阻塞 冠状动脉粥硬化是引起冠脉阻塞最常见的原因。风湿性及细菌性心内膜炎脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠状动脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，也可成为冠脉供血不足的原因。
2)冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛（CAS）是指各种原因引起的节段性或弥漫性的、可逆的冠状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。
自主神经功能紊乱
交感神经兴奋和CA分泌的增多，通过其正性变力、变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽通过腺苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神经和CA还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小板聚集与血栓形成，CA类能促进糖原分解及糖酵解，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，引起酸中毒。
强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，诱发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺血，可能与此时体内CA及肾上腺皮质酮分泌处于高峰，导致心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感-肾上腺髓质系统的兴奋是导致CAS的原因之一。在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，两者平衡失调。副交感神经兴奋时有CA释放，这是解释副交感神经兴奋引起冠脉痉挛的原因之一。
内皮细胞功能的异常 ACh可使动脉舒张，舒张程度与ACh浓度成正比；但若剥离了内膜，ACh呈现完全相反的作用，冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下，TXA2与PGI2保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血管，其内皮细胞受损，PGI2减少，而TXA2生成增多，导致血小板聚集和血管收缩。
其它因素 剧烈运动、过度呼吸、体位变化、饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。
冠脉血流量减少的生理与病理因素 如心动过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等。
2.冠脉血流量的相对不足 供氧降低或耗氧增加高原、高空或通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气或肺换气功能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量和血红蛋白含量减少，或血红蛋白变性，使血液携氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脱耦联，都可引起组织细胞利用氧能力减弱。
缺血对心肌的影响
1.心肌收缩能力的降低
引起收缩性减弱的机制是
（1）心肌收缩成分破坏
（2）心肌能量供应不足 Ca2+的转运或是粗、细肌丝的滑行均要消耗ATP，物质的氧化产能过程受阻，ATP和磷酸肌酸生成减少。
（3）肌浆网提取Ca2+的能力下降
（4）酸中毒 一方面通过H+、Ca2+竞争与肌钙蛋白的结合，使Ca2+与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋—收缩耦联，另一方面通过抑制糖酵解酶的活性，使ATP生成进一步减少。
2.心肌舒张功能降低
心肌缺血、ATP减少，钙泵不能使心肌胞浆内钙离子有效清除，部分钙离子仍然与肌钙蛋白处于结合状态；正常心室收缩时，肌动球蛋白与ATP结合后，肌动蛋白即与肌球蛋白分离，从而导致心室舒张，ATP不足使肌动-肌球蛋白复合体不能解离（仍处于结合状态），心肌在收缩后不能充分松弛，而仍然处于一定程度的收缩状态，结果心脏的充盈受到影响。
足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有利因素，当冠脉灌流不足时，使心室舒张受限。
心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维化，使心肌顺应性降低，心脏舒张受限。
3.血流动力学的改变 冠脉狭窄处血流阻力增大，狭窄远端血管的压力下降，有效灌注压下降，发生湍流。
4.心肌电生理的变化
（1）静息电位(RP)降低，传导速度减慢
（2）室颤阈降低
（3）ATP敏感的的K+通道（KATP）开放 K离子外流引起动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）缩短，改善供氧与耗氧的平衡。
（4）对缺血、高钾敏感性的变化 在正常心脏的内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电位形态、时程不同，并对生理、病理和药物反应也存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在缺血时心内、外膜心肌的反应性不同，外膜心肌的APD缩短较内膜明显，而正常情况下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，复极时K+外流大，心外膜的APD短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的APD差值加大，导致室壁的复极离散度增大（复极过程不均一），在缺血条件下，因外膜心肌细胞的Tto明显增大。
且KATP开放早，外膜心肌细胞的KATP在缺血2-5min时激活，M细胞在缺血5-15min激活，内膜心肌细胞在缺血30min时激活，激活的幅度也是外膜心肌细胞最大，缺血状态下，三层心肌细胞的KATP开放时间和程度的差异是构成APD异质性的原因之一。外膜的KATP开放早、幅度大，引起K+外流加快，使心肌复极化加快和APD更为缩短，又M细胞的IK较内外膜显著减小，增加心室跨壁的复极离散度，促进跨壁折返的形成和心律失常的发生。因此，缺血时离子电流的变化是心室肌跨壁离散度增大的原因。
5. 血小板功能和血液流变学的变化 血液流经冠脉狭窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横截面积成反比，而在狭窄远端的血流速度减慢，易形成涡流，血小板流向血管壁的边缘，增加血小板的粘着与聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使局部血液中血小板数量和纤维蛋白量减少，可使脾收缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板的粘着和聚集，堵塞狭窄部位，释放TXA2收缩血管，使冠脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉的分支时，可造成心肌梗死或心源性猝死。
6. 缺血对心肌代谢的影响 心肌缺血后导致心肌内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链的运转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，ATP生成减少。糖酵解增强后,乳酸和CO2堆积在心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸β氧化受阻，能量生成减少，而且各种对心肌有损害作用的物质（游离脂肪酸、脂酰CoA、肉毒碱CoA等）也增多。心肌缺血代谢紊乱最主要的变化是高能磷酸化合物生成明显减少，代谢产物在心肌中堆积。
7. 心肌形态学的改变 1）可逆性改变 ① 线粒体： ATP减少，基质颗粒减少或消失；嵴仍保存完整；② 肌膜：钠钾泵活性下降，③ 肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒明显减少，脂滴相对增加。 2）不可逆性改变 ① 线粒体肿胀，出现无定形致密颗粒。② 肌膜微小缺损；③ 肌纤维呈波浪状，肌原纤维出现收缩带。
8. 心肌缺血的分布和演变 （1） 心内膜易发生缺血 心内膜下心肌更易发生缺血，不可逆性改变先从心内膜下开始，逐渐向心外膜侧扩展。（2）改善缺血区的血供是关键 缺血区是一个“易变区”。（3）侧支循环的建立和发展 缺血区由于心肌缺血、缺氧和代谢产物以及扩血管活性物质的作用，使缺血区血管扩张，从而造成缺血区压力明显低于周围区压力，
这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物在离体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液供应未能增加，甚至比用药前减少，这种现象称为“心肌窃血”。原因是缺血区的动脉已在腺苷作用下强烈的扩张，此时再用扩张冠脉的药物也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆积，故发生扩冠作用的药效，所以血液更多地流向非缺血区域，似乎是“窃”走了缺血区域的血液。
（4）原来供血冠状动脉再通 供应梗塞区的冠状动脉血管由于血栓自溶，或给予溶血栓药物，或血管痉挛解除，可使原血管再通。应该指出，原阻塞的血管即使恢复了血液供应，也远非正常供血。这是因为：① 病变管腔仍存在病理性狭窄，一旦心肌组织需氧量增加时，仍会使受损的心肌细胞因缺血、缺氧而坏死。② 在管腔病变处易再次形成血栓或出血而发生阻塞。③ 在管腔病变平滑肌增厚，内皮细胞受损伤，故对任何局部或全身性刺激，都可使处于严重狭窄的冠脉发生痉挛或收缩，造成出血、血栓形成而再次发生梗塞。④ 氧从未梗塞区向缺血区弥散。
（三）缺血心肌的损伤机制
1.能量缺乏 缺血心肌ATP含量在正常的35%以上时，缺血性损伤是可逆的，而ATP含量如降至正常的20%，钙泵功能障碍，使胞浆游离钙浓度增加形成钙超载，ATP不足也可使细胞膜上的钠泵功能减弱，大量钠离子进入细胞内引起心肌细胞水肿。
2.钙超载 （1） ATP合成减少 离子泵的功能减弱，可导致[Ca2+]i增加。Ca2+泵不能将胞浆内的Ca2+主动转运到细胞外和肌浆网内；Na+-K+泵功能减弱，细胞内Na+增加，此时Na+既可通过线粒体膜上的Na+-Ca2+交换，使Ca2+从线粒体转运到胞浆，又可以通过细胞膜上的Na+-Ca2+交换，使细胞外的Ca2+进入细胞内，导致[Ca2+]i增加，形成钙超载。（2）Na+-H+交换增加 有减轻酸中毒的作用，细胞内Na+浓度升高，又激活Na+-Ca2+交换，导致Ca?2+超载。（3）儿茶酚胺增多 通过α和β受体引起Ca2+内流增加，
3. 自由基生成增多
4. 酸中毒引起的心肌损害
5. 细胞膜通透性增加