新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用
60年代 非选择性的?受体阻滞剂普萘洛尔问世
70年代 选择性的?1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床
90年代 兼有?1、 ?受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药 物的应用，进入了崭新阶段
?受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的
重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗
三重保护作用 三大适应症
非选择性阻滞?受体
? 受体阻滞作用
抗自由基抗氧化损伤作用
美国FDA批准
高血压、冠心病、心力衰竭
三项适应症的唯一?受体阻滞剂
卡维地洛
正式品名 卡维地洛片
商 品 名 金络
英 文 名 Carvedilol Tablets
化 学 名 (?) -(咔唑-4-氧基)-3-[2-(邻-甲氧基苯氧基)
乙基胺]-2-丙醇
性 状 本品为白色或类白色片
药品资料
非选择性阻滞?受体
? 受体阻滞作用
抗自由基抗氧化损伤作用
抑制平滑肌细胞增殖作用
钙离子拮抗作用
药理特点
卡维地洛
O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O
CH3O
N
抗氧化作用 ?受体阻滞作用
OH
?受体阻滞作用
药效关系
卡维地洛
*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用
b1 b2 a1 附加
受体阻滞作用 受体阻滞作用 受体阻滞作用 ISA 作用*
卡维地洛 +++ +++ +++ - +++
美托洛尔 +++ - - - -
比索洛尔 +++ - - - -
布新洛尔 +++ +++ - + -
常用受体阻滞剂药理作用比较
药理作用
1、?受体阻滞作用 实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。
卡维地洛
药理作用
2、?1受体阻滞作用 本品阻滞突后膜?1受体，扩张血管，降低外周血管阻力。
3、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功
卡维地洛
药理作用
4、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。
5、抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛（0.1-10?mol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。
卡维地洛
药代动力学
1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。
2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。
3、血浆半衰期7-9小时
4、主要在肝代谢，69%代谢产物经胆道从大便排除。低于2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。
卡维地洛
卡维地洛与高血压
联和使用 α、β受体阻滞剂治疗高血压
外周血管阻力：降低
心输出量：不变或增加
脂质 ：无作用/阳性
胰岛素敏感性：无作用/阳性
肾血流和肾小球滤过率：不变或升高
卡维地洛: 治疗高血压
36个安慰剂－对照试验Meta分析
10
5
0
-10
-5
-20
-15
治疗2－4周后血压的平均改变 (mmHg)
收缩期
舒张期
25 mg qd
50 mg qd
25 mg bid
Stienen and Meyer-Sabellek (1992)
(n=3412)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
卡维地洛 vs
阿替洛尔
卡维地洛 vs
卡托普利
卡维地洛 vs
硝苯地平
卡维地洛 vs
HCTZ
降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较
*反应 = 舒张压<90 mmHg
% 反应*
Moser (1998)
卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较
16 135
14 360
14 421
21 381
p<0.001
p<0.001
卡维地洛l (n=12)
35 000
30 000
25 000
20 000
15 000
10 000
5 000
0
基值
4 周
股动脉阻力
(dyn.s.cm-5) (均数 ±标准差)
Weber (1996)
美托洛尔 (n=12)
卡维地洛和美托洛尔对高血压患者 心输出量急性和慢性作用比较
用药前
用药2 小时后
用药24小时后
用药 4周,
最后一次剂量2 h后
心输出量 ( 升/分钟)
*p<0.05 vs placebo; **p<0.01; *** p<0.005
卡 维地洛 (25–50 mg/天) (n=12)
美托洛尔 (100–200 mg/天) (n=12)
8
7
6
5
4
*
**
**
***
**
**
6.29
6.61
6.27
4.89
6.21
5.47
6.30
4.93
Weber (1996)
抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用
缺血性心脏病
糖尿病
高脂血症
肾功能衰竭
肾上腺素阻滞和左心室重构: 卡 维地洛的作用
卡维地洛
左室舒张末期
大小改变 (cm)
左室收缩末期
大小改变 (cm)
-0.25
-0.15
-0.05
0.05
0.15
0.25
0
6 月
12 月
-0.4
-0.2
0
0.2
0.4
0
6 月
12 月
p=0.06
p=0.001
安慰剂
卡维地洛l
安慰剂
卡维地洛
Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997)
安慰剂
7 天
3 月
7 天
3 月
110
120
130
140
150
70
80
90
100
EDV (ml)
ESV (ml)
Basu et al (1997)
**
**
安慰剂 (n=25)
卡维地洛l (n=24)
CHAPS: 卡维地洛对射血分数<45%的患者心脏重构作用
*p<0.02; **p<0.01; ?p<0.03
抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用
缺血性心脏病
糖尿病
高脂血症
肾功能衰竭
胰岛素敏感性的相对变化: 卡地维洛与美托洛尔作用比较
25
卡维地洛
美托洛尔
GIR MCR ISI
相对变化 (%)
GIR = 葡萄糖摄入率; MCR = 代谢清除率; ISI = 胰岛素敏感指数
*
*
*
20
15
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
*p<0.05 vs 基值
Jacob (1996)
糖尿病性高血压患者的 血糖和血红蛋白A1C: 阿替洛尔与卡维地洛作用比较
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
卡维地洛
(n=23)
阿替洛尔
(n=22)
治疗 24 周的患者
*p=0.01 vs BL; ?p<0.005 vs BL;
?p<0.001 vs BL; §p<0.001 卡维地洛 与 阿替洛尔
?0.5
?0.3
?0.1
?0.25
*
?
?
?
葡萄糖水平§
血红蛋白A1C§
（ ％)
(mmol/l)
Giugliano (1997)
缺血性心脏病
糖尿病
高脂血症
肾功能衰竭
抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用
卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响
Hauf-Zachariou (1993)
10
8
6
4
2
0
(mmol/l)
基值
6 个月
0.93
1.03
7.4
6.3
5.0
4.0
2.9
2.5
低密度脂蛋白-胆固醇l
总胆固醇
低