最近几项临床试验对NCEP ATP III指南的启示
中南大学
湘雅二医院
心内科 赵水平
ASCOT-LLA研究目的
比较阿托伐他汀10mg与安慰剂在总胆固醇￡6.5 mmol/L（250 mg/dL）的高血压患者对非致死性心肌梗死（包括无症状心肌梗死）和致死性冠心病联合终点的作用
安全性评估
非心血管死亡数目相似 (阿托伐他汀111例, 安慰剂130例)
阿托伐他汀和安慰剂组在如下指标没有差异:
致死性癌症的发生率
严重不良事件的发生率
肝酶异常的发生率
阿托伐他汀组有1例非致死性肌溶解 (由于患者酗酒并近期患发热性疾病，与服用阿托伐他汀的关系难以确定)
Sever PS, Dahl?f B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58
冠心病风险与LDL-C关系曲线延伸的三种可能
5
10
15
20
30
25
50
70
90
110
130
150
170
190
4S-S
HPS-S
CARE-S
LIPID-S
HPS-P
CARE-P
LIPID-P
4S-P
?
S=他汀治疗组
P=安慰剂治疗组
辛伐他汀
普伐他汀
冠脉事件发生率
（％）
LDL-C (mg/dl）
PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22)
普伐他汀 或 阿托伐他汀 疗效评估及抗炎治疗(TIMI 22)
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350
PROVE IT研究背景
使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论
按照原设计，是非劣效（noninferiority）试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVE IT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣效成立的结论
PROVE IT研究目的
急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？
强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？
PROVE IT试验设计
ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC≤ 240mg/dl
2×2因子随机化
N=4000
普伐他汀
每日40mg
阿托伐他汀
每日80mg
15±5天后随访调查
加替沙星
400mg/天×10天/月
加替沙星
400mg/天×10天/月
安慰剂
安慰剂
ASA+标准治疗
第30天随访调查，其后每四个月随访调查，
平均随访两年，最少18个月
主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点
Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.
PROVE IT入选患者基线值特征
Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
PROVE IT研究结果
LDL-C（mg/dl）
随访时间
120
100
80
60
40
20
0
基线
30天
4个月
8个月
16个月
研究结束
阿托伐他汀80mg
普伐他汀40mg
P<0.001
Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
21％
49％
LDL-C自基线值的变化
PROVE IT研究结果
16％
P=0.005
阿托伐他汀80mg
普伐他汀40mg
Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.
主要终点事件发生率
PROVE IT研究结果
30天
90天
180天
随访结束
风险降低（RR）
17％
18％
14％
16％
0.5
0.75
1.0
1.25
1.5
阿托伐他汀80mg更好
普伐他汀40mg更好
Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.
阿托伐他汀强效降脂在30天时即可出现临床获益
强化降脂安全性同样出色
Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
PROVE IT研究安全性
*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加
Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72
结论：强效降脂，更多获益
不同他汀直接对比（Head to head）研究显示，相对于标准降脂治疗（以往RCT证实对冠心病一级/二级预防有效的剂量），强效降脂治疗为患者，特别是高危（比如ACS）患者带来更多益处
REVERSAL和PROVE IT再次证实，大剂量阿托伐他汀强效降脂将LDL-C降到远低于现有指南建议目标值的水平（62mg/dL），对患者是有益的，也是安全的（Lower the better）
对于ACS这种高危患者应及早应用和足量应用他汀类药物－早干预，早获益；充分干预，更大获益。实现双有效－有效药物+有效剂量
ESTABLISH研究
急性冠脉综合征病人早期他汀治疗
Early Statin Treatment in Patients with
Acute Coronary Syndrome
ESTABLISH试验设计
强化降脂组：阿托伐他汀20mg
入选患者：ACS患者PCI后
70
患者
常规治疗组： 降脂饮食为主
（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）
6个月
IVUS
主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数
IVUS
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
血脂变化
p<0.0001
p<0.0001
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
6个月间平均百分比改变
斑块体积改变
6个月间平均百分比改变
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
p<0.0001
斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变的关系
对照组的典型IVUS影像
基线
6个月后
阿托伐他汀20mg组的典型IVUS影像
基线
6个月后
结 论
早期强化阿托伐他汀治疗（20mg）6个月，显著降低了ACS病人冠状动脉粥样硬化斑块体积
斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变显著正相关，即使在基线LDL-C水平没有显著升高LDL-C<125mg/dL）的患者，也是如此
无论基线LDL-C水平如何，ACS后早期强化他汀降脂都可以是很好的治疗选择
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
糖尿病的降脂治疗现状
糖尿病的血脂异常谱
糖尿病患者冠心病的主要预测因素
糖尿病降脂的益处
糖尿病降脂首选哪类降脂药物
糖尿病常见的血脂异常
脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）
甘油三酯轻至中度升高
胆固醇逆转运障碍: HDL-C低下
载脂蛋白糖化
脂蛋白氧化
Lp(a) 升高和修饰。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）
1977－1991 2693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹血糖＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。
每3个月临床随访一次。
观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。
多因素分析后危险因素模式
述评
DM患者LDL 危险性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。
TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。
糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDL-C ，HDL-C ，高血压，高血糖，吸烟。
阿托伐他汀糖尿病协作研究 (CARDS)
在英国和爱尔兰的132家医院进行
评价阿托伐他汀10mg/日与安慰剂比较对2型糖尿病患者（无冠心病和脑卒中史，有至少一个其它CVD危险因素）发病率和死亡率的作用
共入选2383名患者
原计划2005年结束
CARDS研究简介
5月30日，CARDS研究的数据安全监测委员会对数据进行了中期分析，并建议研究指导委员会提前结束这一研究，因为已显示阿托伐他汀治疗组可非常显著地降低主要终点发生的危险。这一结果已经显著地超过了研究提前结束的显著性域值 (P值 < 0.0005)。
CARDS研究指导委员会在6月9日开会回顾了这些证据，并决定结束这一研究。
CARDS研究由于降脂疗效显著提前结束
糖尿病降脂治疗的建议
糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；
治疗主要是针对降低LDL-C；
对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C＜2.6mmol/L (<100mg/dL);
降脂治疗首选他汀类；
ATP III补充说明的要点（一）
在高危患者，推荐的LDL-C目标是<100mg/dL，但是当病人极高危时，将目标值定为<70mg/dL也是一种选择。
极高危时，即使基线LDL-C <100mg/dL，也可以应用<70mg/dL的目标值。
当高危者TG高，而HDL-C低时，可以考虑与降LDL药物合并使用贝特类或烟酸。
NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39
ATP III补充说明要点（二）
在中等高危（2个以上的危险因素，10年冠心病风险10％－20％）的患者，推荐的LDL-C目标是<130mg/dL，但是将目标值定为<100mg/dL也是一种治疗的选择，当病人基线LDL-C在100到129mg/dL之间时，可以应用后一种目标值。
NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39
ATP III补充说明的要点（三）
当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度应达到将LDL-C水平降低30％－40％。
危险分层（一）
极高危 (Very high risk)
存在确立的心血管病，加以
(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病
(2)严重和控制不良的危险因子,尤其是继续吸烟
(3)代谢综合征的多种危险因子
（尤其是TG ? 200mg/dL+非HDL-C?130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)
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