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翼状胬肉是眼科常见病，其病因及发病机制有多种不同的解释，目前尚无一种公认经典的理论。为了能对该疾病研究情况有一较全面的了解，指导临床实践，为今后研究翼状胬肉的预防和治疗奠定基础。笔者通过查阅近年来国内外有关该疾病病因及发病机制方面的较新文献，对该疾病的病因及发病机制综述如下。
1 病因
经观察发现该病在赤道及阳光辐射强的地区发病率较高［1］，目前的研究证明紫外线是最重要的致病因素［1～4］。
1.1 紫外线 紫外线（UV）是一种波长100～400nm的电磁波，主要来源于日光照射。根据眼组织对不同电波的吸收特性所产生的生物效应不同，ＵＶ分为Ａ、Ｂ、Ｃ3种：其中紫外线B（ＵＶ-Ｂ）波长２８０～３２０ｎｍ。大部分ＵＶ-Ｃ在通过大气层时即被吸收，地球表面的紫外线中ＵＶ-Ａ 占 ９７％，ＵＶ-Ｂ 占３％，因而ＵＶ-Ａ及ＵＶ-Ｂ成为人眼组织重要损伤因素。Cameron发现翼状胬肉发病率最高的地区是在30～35纬度，这些地区的紫外线辐射波长为290～320nm，与UV-B波长接近。对澳大利亚土著居民进行的流行病学调查［5，6］显示：UV-B照射发生有极显著的相关性，若紫外线照射与翼状胬肉强度增加1%，则胬肉发病率相应增加2.5%～14%。在翼状胬肉高发人群中如电焊工人、冲浪运动员、海员、渔民等，均系有较多的日光照射（紫外线Ｂ）辐射所致［7］。在爱斯基摩人中(北纬65度)也有高发病率(8.6%)，推测可能系积雪反射的紫外线所致［8］。由上可见紫外线B是翼状胬肉致病的重要原因。
1.2 其他 翼状胬肉的病因也有学者认为与身体因素有关，如遗传因素、营养缺乏、泪液分泌不足、过敏反应及解剖因素等，还有与环境因素的刺激有关，如眼部长期受到风沙、烟尘、热、花粉等过度刺激，长期接触生产性毒物［9］如氟、二氧化硫、砷、粉尘等，以上都被认为与翼状胬肉形成有重要关系。但也有职业流行病学调查报告表明，翼状胬肉的发病与接触粉尘无关，紫外线是主要病因［10］。另据临床观察以花粉为主要致病原因的过敏性结膜炎，但并未见在该病的基础上翼状胬肉有较高的发病率，所以花粉并不是翼状胬肉的病因。上述种种病因有的可以破坏泪膜的稳定性，如风沙、烟尘、热、粉尘、花粉、泪液分泌不足等，有的可以影响机体的状态，如遗传因素、营养缺乏、过敏反应及解剖因素等，均使机体对紫外线敏感性提高，增强紫外线的生物学效应，导致机体发病。
2 发病机制
翼状胬肉的发病机制比较复杂，目前已经提出了多种学说：如免疫学说、成纤维细胞转化和结膜移行学说、角膜缘干细胞功能障碍学说、角膜缘干细胞移行学说等，现将近几年来有关翼状胬肉发病机制的研究总结如下。
2.1 紫外线的生物学效应 紫外线的生物学效应是一种光生物反应，它对细胞和分子的影响是通过对DNA的作用，当DNA受到易吸收波长(260nm左右)的大量紫外线照射后，其中一条链上相邻的两个嘧啶核苷酸以共价键相连，形成环丁烷嘧啶碱的二聚体，此二聚体不能参与DNA双螺旋的形成，从而影响核小体及染色体的结构［11］，同时在DNA暴露于电离辐射后诱导的双链损伤修复中起主要作用的DNA-PK（含有丝氨酸苏氨酸蛋白激酶的细胞核酶）表达率低，未能有效地修复DNA双螺旋链，使DNA半保留复制叉的形成和正常复制受到破坏［12］，如 P53基因突变，导致了胬肉的形成和发展。 Bernstein等［13］实验表明：慢性、低剂量紫外线照射可以使成纤维细胞发生转化，出现异常弹性蛋白基因的表达，合成异常的弹性物质。近年来研究还表明环境因素，如强烈的光线照射等，可造成Bowman膜及角膜浅层蛋白质的变性，并堆积于角巩膜缘，形成隆起，进而造成泪膜变薄，隆起部位的粘蛋白减少，从而发生表面干燥和缺氧，引起角膜的新生血管形成与增生和纤维血管组织的增殖；而结膜毛细血管内皮细胞由于长期暴露于紫外线下而发生细胞内玻璃样变，导致成纤维细胞代谢障碍，最终胶原纤维和弹力纤维发生变性。组织学上，翼状胬肉的病变表现为增生和变性并存，Jaros等［14］认为变性的成分并不是弹力纤维，因为它们不能被弹性蛋白酶分解，这种特殊类型的胶原纤维变性，即具有弹力纤维染色特性者，称之为弹性样物质变性或弹性样组织变性，偶尔可发生钙化。紫外线照射导致的变性与翼状胬肉病理组织的变性成分是否为同一物质，目前尚无文献报道。
2.2 免疫反应 翼状胬肉病变组织中有大量的淋巴细胞、浆细胞浸润和肥大细胞反应，说明翼状胬肉发病机制中存在着免疫因素。Pinkerton等［5］研究发现翼状胬肉组织中有IgG、IgE存在。国内柳林发现在胬肉病变处除有大量IgG、IgE外，还有少量IgA、IgM，且在基底膜检测到呈颗粒状沉积的免疫球蛋白和C3，提示翼状胬肉与Ⅰ型、Ⅲ型变态反应均有关。翼状胬肉中的肥大细胞数量与正常组织比较差异有显著性，Batrus［15］检测了12例翼状胬肉样本及10例正常结膜样本，发现前者每立方毫米肥大细胞数是后者的2倍。推测肥大细胞在翼状胬肉的免疫反应中发挥着重要作用。在抗原刺激下，淋巴细胞浸润、增殖与分化，B细胞转化为浆细胞产生免疫球蛋白。IgG、IgE对肥大细胞的黏附作用和C3a、C5a对其直接的刺激作用，使肥大细胞脱颗粒，释放生物活性物质组胺、5-羟色胺及碱性成纤维细胞生长因子［16］，还可能释放血管内皮生长因子、血小板源性生长因子和表皮生长因子等，从而导致一系列组织病理变化。如在增殖和脱颗粒的肥大细胞周围，可见成纤维细胞增多、聚集、活性增强，胶原纤维及弹力纤维增生和变性，新生血管及上皮细胞大量增生，炎性细胞浸润等等。
2.3 成纤维细胞 紫外线照射使成纤维细胞发生转化，使之具有了特殊的生理学特性。Cameron认为［17］成纤维细胞核中DNA被紫外线照射后致细胞生长特性发生变化而具有侵袭性；Chen等［18］指出培养的翼状胬肉中成纤维细胞生长特性异于正常结膜成纤维细胞，如：培养的正常结膜成纤维细胞可受到外源性转化生长因子β（TGF-β） 的轻度抑制，而培养的翼状胬肉成纤维细胞却受到外源性TGF-β的促增殖作用并呈剂量依赖性。所以认为成纤维细胞具有转化特性，TGF-β与细胞膜受体结合后的信号传导机制可能发生了变化。但这些细胞仍具有接触抑制(contact inhibition)和贴壁依赖性(anchorage dependence)，与肿瘤细胞所具有的转化特性不完全相同。推论翼状胬肉为转化了的结膜成纤维细胞向心性生长移行，侵入角膜前弹力层与上皮基底层之间，形成灰白色的帽样结构，从而为其头部侵入角膜开辟了通路，结膜纤维血管组织亦随之长入角膜所致。
2.4 角膜干细胞 已有研究发现［19］：角膜缘干细胞即存在于角膜缘基底部特殊的“Vogt栅栏”结构，与基底膜联系十分紧密，其中含有丰富的血管网，上、下方角膜缘分布较多。不仅角膜上皮的代谢及角膜完整性的保持源于干细胞的增殖和分化，而且干细胞是角膜、结膜之间的栅栏［20］。研究发现，翼状胬肉患者位于角膜缘的基底细胞表达角质蛋白K3，提示局限性角膜缘干细胞缺失［21］。以兔眼［22］为研究对象建立翼状胬肉模型，显示当紫外线照射颞侧，光线折射穿过前房聚于鼻侧角膜缘后面，此处上皮基底细胞从后面受到“打击”且不能被表层上皮细胞所保护，导致干细胞功能障碍及数目减少，角结膜屏障破坏，结膜上皮及发生转化的成纤维细胞向角膜过度增生而发病。目前，角膜缘干细胞移植成为日趋成熟、有效的治疗翼状胬肉的方法，复发率较低。该手术治疗的成功也证实了在翼状胬肉中角膜干细胞的功能障碍及数目减少。 但是也有学者对原发性、复发性胬肉组织切片应用中丝蛋白抗体做免疫组化分析［23］，证实翼状胬肉是波形蛋白(vimentin)呈阳性表达的转化了的角膜缘干细胞（结膜上皮不表达波形蛋白），即“翼状胬肉细胞”，其离开角膜缘区域沿角膜上皮基底细胞向心性移行。
2.5 凋亡 细胞凋亡是机体发育过程中细胞清除的正常途径，此途径的紊乱将导致发育异常和肿瘤的发生。细胞凋亡受p53、bcl-2、Bax等基因的控制。在紫外线B的照射下，P53基因发生突变，而突变型p53和Bcl-2抑制细胞凋亡，Bax促进细胞凋亡并抑制Bcl-2的作用。 Donald等［24］通过对比研究发现翼状胬肉组织样本中上皮层基底细胞p53、Bax、bc1-2高表达，同时发现其凋亡细胞主要局限于上皮基底层。而正常结膜组织样本中没有发现bcl-2的表达，而且凋亡细胞分布于整个上皮层。他们的实验提示翼状胬肉的形成是由于正常组织细胞凋亡过程的破坏，使得细胞凋亡与细胞增殖失衡导致的病变。Karu［25］研究也显示翼状胬肉样本与正常结膜组织的细胞增殖率基本一致。因此，某些学者设想翼状胬肉的病变可能代表着细胞凋亡的异常。
2.6 基质金属蛋白酶(MMP)及基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP) MMP是一组降解细胞外基质的含锌蛋白质，它们几乎能降解细胞外基质的所有成分。TIMPs是MMPs的重要抑制因子，MMPs-TIMPs的平衡维持着体内细胞外基质合成降解的平衡。MMP参与很多正常的生物学过程。目前已知的MMPs主要分4类：（1）胶原酶（MMP-1、8、13）主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。（2）明胶酶（MMP-2、9）主要降解Ⅳ型胶原和变性的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。（3）基质溶素（MMP-3、7、10、11、12）广泛的降解细胞外基质，如蛋白聚糖、纤粘蛋白、层粘蛋白等。（4）膜型金属蛋白酶（MMP-14、15、16、17）与MMPs的激活有关（如诱导MMP-2的激活）。研究发现［26～29］在翼状胬肉上皮细胞、成纤维细胞、转化的角膜缘上皮基底细胞、翼状胬肉的血管系统MMPs-TIMPs均有异常表达。但是上皮细胞在翼状胬肉发病机制中的作用还不清楚。有研究者［30］推测上皮层内出现的毛细血管可能与翼状胬肉的上皮细胞有关，上皮细胞可能是翼状胬肉产生毛细血管的细胞因子的潜在来源。翼状胬肉上皮细胞异常表达的MMP、TIMP与其发病机制有何关系，尚需进一步研究。MMP-1、MMP-3在翼状胬肉成纤维细胞的异常表达，且其蛋白水平从翼状胬肉的头部、体部到结膜下成纤维细胞依次下降提示成纤维细胞分泌的这些MMP在翼状胬肉向心性生长和角膜浸润中起重要作用。转化的角膜缘上皮基底细胞是翼状胬肉的细胞起源［31］，MMP-1、MMP-2、MMP-9在翼状胬肉的转化角膜缘上皮基底细胞异常表达提示这些MMP在翼状胬肉发生和迁移过程中的作用。这些可能是溶解前弹力层的主要MMP。MMP-7在血管系统的强烈表达提示其可能在进展期和复发性翼状胬肉中起作用。
3 结语
翼状胬肉的发病机制较为复杂，目前认为在紫外线B的照射下，球结膜胶原纤维及弹性纤维发生变性、成纤维细胞出现了转化并表达异常蛋白，引发了机体的免疫反应。在正常的免疫应答下，肥大细胞被激活，释放大量活性物质及细胞因子，作用于转化的成纤维细胞使之增殖加快，同时也刺激使之表达大量异常蛋白，如MMPs降解细胞外基质及参与新生血管形成，进一步加剧了机体的免疫反应。角膜缘干细胞在紫外线照射下发生功能障碍、部分发生转化，同时因肥大细胞释放大量活性物质及转化的成纤维细胞表达异常蛋白影响改变了其生存的微环境，引起其数量上的缺乏，使得角膜-结膜栅栏作用消失。在紫外线的照射下p53基因突变导致细胞凋亡与细胞增殖失衡，使增生的转化成纤维细胞及增殖的翼状胬肉上皮细胞得以越过角膜缘屏障向角膜发展。
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作者单位： 257091 山东东营，东营市人民医院眼科
(编辑：陆 华)