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糖尿病视网膜病变是糖尿病的眼部并发症，是导致成年人视力丧失的主要眼病之一。虽然关于其发病机制的研究很多，但确切的机制仍然不明。近年的实验研究证实，早期糖尿病视网膜病变是一种低度的慢性炎症性疾病。目前临床上广泛使用的玻璃体腔注射曲安西龙对糖尿病黄斑水肿治疗有效，也说明炎症机制在该病变中有一定作用。本文对炎症在早期糖尿病视网膜病变发病机制及治疗的研究概况作如下简要综述。
1 炎症在早期糖尿病视网膜病变中的表现
大量的动物实验证实，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DRP)早期的主要病理改变是血-视网膜屏障破坏、血流改变、白细胞聚集、内皮细胞增生及死亡、视网膜内微血管异常（IRMA）以及神经细胞损伤等。这些表现，具有低度慢性炎症的病理特征［1］。
在糖尿病动物视网膜中，1周时即发现白细胞数量增加，毛细血管通透性升高，且随着时间延长而加重。应用缓激肽受体B1拮抗剂可以缓解这些症状出现［2］。在2周时，有大量的白细胞聚集，其中与血管内皮细胞黏附的白细胞数量也明显多于非糖尿病组。同时，视网膜组织中细胞间黏附分子1（ICAM-1）及白细胞表面CD18的水平也显著增高［3］。通过白细胞活体染色观察，发现在制模成功后3天，视网膜内白细胞的数量较非糖尿病大鼠组高1.9倍，并有时间依赖性。白细胞数量增加与血-视网膜屏障破坏的程度相一致。联合荧光血管造影发现，白细胞聚集与其下游的毛细血管无灌注相关。一旦聚集的白细胞消失，下游的毛细血管可以再通［4］。
用以乙醇修饰的白蛋白（AGE-Alb）对人视网膜微血管内皮细胞进行体外培养，发现其NF-κB的DNA结合活性、ICAM-1水平及白细胞黏附率明显提高。用AGE-Alb灌饲大鼠后48h，即可发现视网膜组织ICAM-1水平升高，白细胞聚集及血视网膜屏障明显破坏，而使用AGE-Alb抗体后，白细胞聚集及血视网膜屏障破坏均有减轻，说明AGE-Alb是通过炎性机制引起DRP的［5，6］。
在人DRP的组织中也发现了炎症相关体征。Scott等通过对11例糖尿病尸体眼研究发现，视网膜脉络膜血管组织中ICAM-1、E-选择素及白细胞数量高于正常对照组［7，8］。
2 白细胞激活及内皮细胞损伤
这是引起早期DRP病理表现的关键。Miyamoto等［9］通过丫啶橙活体染色观察发现，STZ诱导的糖尿病大鼠及自发的糖尿病大鼠（OLETF大鼠）视网膜微循环中，白细胞数量显著多于非糖尿病对照组。实验证明，DRP视网膜组织中白细胞的聚集在时间及空间上都和血管内皮细胞损伤相联系［10］。高浓度葡萄糖及四氧嘧啶均可使体外培养的大鼠单核细胞及粒细胞激活，激活的这些白细胞在体内可以引起视网膜内微血管异常（IRAM），并且与晚期新生血管形成有关［11］。Paques等［12］通过将荧光素标记的自体白细胞注入静脉后进行眼底荧光血管造影，发现糖尿病组视网膜中停滞的白细胞数量大于非糖尿病组，说明前者的白细胞活性大于后者。唐仕波等［13］证实早期糖尿病动物视网膜中白细胞均有抗原CD45表达明显增加，与以后出现的视网膜微血管形态改变在时间及空间上相关。
敲除大鼠ICAM-1及CD18基因后，再制作糖尿病模型，经过近11个月的观察，发现其视网膜血管结构和正常年龄匹配大鼠视网膜结构无明显区别，而视网膜组织中白细胞数量、白细胞介导的内皮细胞损伤及血－视网膜屏障的破坏程度均较ICAM-1及CD18基因正常动物轻［14］。视网膜组织中白细胞聚集及黏附是由白细胞表面β2整合素调节的。通过应用抗ICAM－1及β2整合素单克隆抗体，可以抑制实验性糖尿病大鼠视网膜组织白细胞聚集及血-视网膜屏障的破坏［15］。
3 诱发炎症的原因
3.1 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 大量实验证实，VEGF在DRP发病机制中起着重要的作用。玻璃体腔注射VEGF可以诱导大鼠视网膜组织白细胞聚集，与内皮细胞黏附增强，血管通透性增加，毛细血管无灌注，同时视网膜组织中ICAM-1水平升高。而应用VEGF拮抗剂后白细胞聚集及血视网膜屏障破坏程度减轻。说明VEGF可以诱导实验动物出现DRP的表现［16～18］。
3.2 胰岛素样生长因子（IGF） 糖尿病动物全身使用IGF抗体及其信号传导抑制剂，可以抑制Akt、JNK、HIF-1α、NF-κB、AP-1的活性及VEGF表达，同时抑制ICAM-1的过表达、白细胞聚集及血-视网膜屏障的破坏。在玻璃体腔注射IGF，可以诱导以上蛋白表达及DRP出现。说明其参与了DRP的发病过程［19］。
3.3 血管生成素1（angiopoietin-1 , AT1） 给糖尿病大鼠玻璃体腔注射AT1，可以使视网膜VEGF及ICAM－1的mRNA及蛋白质水平正常，减轻白细胞的聚集数量、血管内皮细胞的损伤及血－视网膜屏障的破坏。给糖尿病动物全身使用载有AT1基因的腺病毒，也可以减轻DRP的典型表现，同时下调了eNOS、nitric oxide、Akt (protein kinase B)及 MAPK的活性，这些都是已知的VEGF调节因子［20］。
3.4 代谢紊乱 糖尿病状态下高糖血症及脂质代谢紊乱，可以破坏机体内氧化及抗氧化损伤能力，上调NF-κB水平，使视网膜组织ICAM-1升高，血视网膜屏障破坏［5，6］。同时糖尿病代谢紊乱状态，破坏机体NADH／NAD+之间的平衡，造成机体的假性缺氧状态，激活HIF-1α，上调VEGF及ICAM－1的表达，导致DRP发生［21］。
4 抗炎症及炎症因子的药物治疗效果
4.1 糖皮质激素 目前临床上广泛使用的治疗糖尿病黄斑水肿的药物是曲安西龙（TA），大量资料证明其治疗是有效且安全的［22］。在细胞水平的实验也证实了TA对于DRP中几个主要的病理表现有抑制作用［23～25］。同时在玻璃体腔注射地塞米松也被证明可以抑制实验动物视网膜组织白细胞聚集及血-视网膜屏障的破坏［26］。
4.2 非激素类消炎药 大剂量的阿司匹林（50mg/kg）、etanercept（COX-2抑制剂）及大剂量的meloxian(TNFα受体拮抗剂)都可以通过下调ICAM-1、CD11a、CD11b及CD18的表达，有助于减轻实验动物DRP的表现［27］。
4.3 针对VEGF类药物 由于VEGF在DRP中的重要作用，作用于VEGF及其信号转导过程中各个环节的药物来抑制DRP的实验很多。如Iosarto是血管紧张素1受体抑制剂，实验证实可以通过调节VEGF的表达减轻DRP的表现［28］。
4.4 调节白细胞与内皮细胞之间相互作用药物syndecan-1 硫酸乙酰肝素可以和炎性因子、整合素、黏附分子及细胞外基质结合，调节这些物质的作用。syndecan-1是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖类物质，兼有硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素，可和黏附分子及炎性介质等物质结合调节其作用。实验证实Sdc1小鼠白细胞黏附力大于野生型小鼠，而在这些小鼠中出现的炎症调节性角膜新生血管形成相关。说明syndecan-1是白细胞介导的炎性反应负性调节因素，可防止新生血管形成及炎症过程中白细胞－内皮细胞之间的病理性相互作用［29］。
4.5 代谢调节类药物 由于DRP炎症机制的出现可能和全身代谢紊乱相关，所以使用调节代谢药物可能会有助于治疗。如Simovastion：一种HMG-CoA还原酶抑制剂［30］，PKCβ－2受体抑制剂［31］；fidarestat：一种醛糖还原酶抑制剂，可以抑制山梨醇在细胞内堆积［32］; gliclazide：降血糖药物［33］；氨基胍类药物［34］。以上药物均被实验证实可以通过改善体内代谢紊乱状态，调整实验性DRP动物视网膜组织中白细胞数量及血视网膜屏障破坏，减轻DRP的病理表现。
5 结语
DRP是新近被认可的一种慢性炎症性疾病，白细胞激活及血管内皮细胞表面黏附分子表达增多是炎症发病的重要环节。引起炎症的原因很多，但是最根本的原因是糖尿病的代谢紊乱状态。因此，良好的血糖控制及使用针对炎症的药物，有益于DRP的治疗。
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作者单位：1 710032 陕西西安，第四军医大学西京医院眼科 全军眼科研究所
2 陕西西安，西安市第四医院眼科
(编辑：丁剑辉)