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【摘要】 角膜基质和上皮间的相互作用在角膜发育、代谢和伤口愈合等生理病理方面起着重要的作用。这些过程的调控是通过可溶性细胞因子对细胞的作用来完成的。这种相互作用是双向性作用，并以高度合作的方式运行。本文主要阐述各种参与角膜基质和上皮相互作用的细胞因子以及配基系统等的功能，以及在各种病理过程中的调制作用和机制。
【关键词】 角膜；上皮；基质；相互作用
【Abstract】 Stromal-epithelial interactions are key determinants of corneal function, which occur in a highly coordinated manner between these corneal tissues during normal development, homeostasis, and wound healing. The best characterized stromal to epithelial interactions in the cornea are mediated by the classical paracrine mediators and the Fas/Fad ligand system, which appears to appears to offer the potential to regulate corneal wound healing and treat corneal diseases in which these interactions have a central role.
【Key words】 cornea; epithelial; stroma; interaction
由可溶性细胞因子调控的上皮和基质的相互作用在多种器官的发育、体内代谢和伤口愈合方面的作用已逐渐被人们所认识。角膜的上皮和相邻组织的连接是解剖和功能上的连接，他们的相互作用在疾病的病理生理方面起到重要的作用，也越来越受到人们的关注和重视。
角膜是研究基质-上皮相互作用的最好器官，两种细胞保持着解剖相邻的定位。肺、皮肤、泪腺和结肠等器官要分清细胞类型是很困难的，角膜的mRNAs和蛋白的活体定位十分明确。角膜没有其他细胞来干扰研究，具有天然的模型优势。尽管角膜神经和上皮的相互作用也影响角膜上皮和基质的作用，但这些潜在成分影响的复杂性较其他器官少。角膜作为模型另外一个优点是可以通过裂隙灯手术显微镜和共聚焦显微镜进行观察，也可以在角膜进行细胞因子微注射等操作。此外，可以利用新的激光技术和显微手术方法在角膜制作特殊的伤口来研究器官的病理生理。本文对角膜基质-上皮相互作用加以综述。
1 基质对上皮的作用
1.1 基质对上皮的调控因子 HGF和KGF是典型的基质对上皮的调控因子，它由成纤维细胞（角膜［1，2］、肺［3］、皮肤［4，5］、乳腺［2，6］等组织）表达。离体实验证明成纤维细胞和内皮细胞均能表达HGF mRNA和KGF mRNA。同型受体在角膜的上皮细胞、基质细胞和内皮细胞都有表达［7］。细胞免疫化学研究证明，HGF受体在上皮细胞高度表达，基质细胞和内皮细胞也可检测到HGF受体蛋白，基质细胞的HGF蛋白表达与上皮细胞的伤口时相一致［8］，这一结果在活体鼠上得到了证明。
功能研究表明，HGF和KGF能促进人角膜上皮增殖，但是对成纤维细胞的增殖不起作用［9］。HGF明显促进上皮细胞的运动，抑制角膜上皮细胞末期分化，这点从细胞因子抑制角质K3的表达可以观测到，但是未观测到KGF对角膜上皮细胞运动和末期分化的影响。
活体鼠角膜上皮受伤后，角膜基质细胞表达HGF mRNA和KGF mRNA增加，相应的上皮相对于基质细胞HGF受体mRNA和KGF受体mRNA表达也增加，表明以上因子参与角膜上皮伤口愈合［9］，伤口周围基质细胞的HGF和KGF表达也相应增加。另外，上皮缺损4～5天后已经愈合，但是前部基质的HGF mRNA和KGF mRNA仍高表达，这种状态能持续多长时间尚不清楚。
PRK术后的动物和人，术后视力回退主要是上皮增殖引起角膜弧度的改变［10］。HGF和KGF可以促进上皮细胞增生、抑制上皮细胞末期分化，从而促进上皮增殖。因此，基质细胞HGF和KGF长时间高表达是PRK术后回退的原因。降低HGF和KGF表达，保持与代谢水平一致的药物有希望改变PRK术后回退。
1.2 基质对上皮调控因子表达的调控以及对角膜上皮的作用 角膜上皮受损后，角膜基质细胞出现KGF和HGF高表达［11］。IL-1α和IL-1β是死亡或受伤的上皮释放的主要细胞因子，这些因子能明显地作用于基质细胞，促进其释放HGF和KGF［11，12］。无论是IL-1α还是IL-1β都含有从细胞传送的信号序列，它们通过传统的途径起作用。因此，这些细胞因子能非常恰当地控制对上皮损伤的反应［11］。HGF和KGF的表达同时还受到其他细胞因子的控制。上皮细胞对于KGF和HGF的反应是受到相应复杂的系统调节的。例如，角膜上皮细胞表达truncated KGF受体mRNA和HGF受体mRNA，这些mRNA来源于替代的spliced mRNA。这些truncated KGF受体可能会抑制上皮对HGF和KGF的反应。可溶性KGF主要在角膜、肺和其他器官的上皮细胞表达［9］。完整的KGF受体和可溶性KGF受体的关系有待进一步研究。替代的HGF受体在细胞质区域被打断，与完整的HGF受体相似，是一个膜生成受体［9］。truncated KGF受体的功能正在研究之中，它可能作为细胞表达的显性受体，通过阻断完整受体对接和配基反应的信号起作用。
1.3 泪腺和泪液的HGF和KGF HGF和KGF调控角膜上皮代谢和伤口愈合作用困难之一是因为HGF［8］和KGF［9］在泪腺也有表达。研究表明，泪液中有HGF，并在角膜伤口愈合时增加［13］。角膜未受伤时，其基质细胞HGF mRNA和KGF mRNA表达水平很低，有可能是泪液的HGF和KGF对角膜上皮的代谢起作用。在相应泪膜的上皮表面检测到HGF蛋白也支持了这一假说［8］。上皮受伤时，泪液和角膜基质细胞的HGF和KGF对角膜上皮愈合都起作用。
1.4 其他生长因子受体系统 其他生长因子受体系统也参加角膜基质对上皮的作用。例如，在上皮受伤后，角膜基质细胞对其EGF mRNA的表达也相应升高［9］。但是，EGF同时影响上皮和基质的功能［6］。另外，角膜上皮自身也有EGF mRNA及其蛋白表达［14～17］。Wilson是用免疫沉淀和免疫电泳方法证明，PRK术后取下的人活体角膜上皮中有膜结合蛋白前体和可溶性EGF蛋白。目前，对基质细胞分泌的EGF调控角膜上皮细胞的作用尚不清楚，角膜上皮细胞能自身表达EGF和EGF受体，因此可自我控制。同样，其他的生长因子如TGF-α和TGF-β在角膜上皮和基质均表达［17］。
2 角膜上皮对基质的作用
角膜上皮和基质细胞之间的关系并不是单向的。要了解基质-上皮相互作用的途径，首先通过研究表明上皮和基质联系，研究细胞因子受体系统。
2.1 上皮IL-1是调控基质细胞功能的关键 首先是IL-1途径，因为IL-1α在正常角膜上皮和内皮均有很高的表达，而基质的表达却很低［17］。Wang等学者发现，IL-1β具有同样的表达对在正常角膜与IL-1受体（和IL-1α一样）结合［11］。相反，角膜基质细胞表达IL-1受体、Ⅰ型mRNA和蛋白。已经有实验证明IL-1α在角膜基质成纤维细胞增殖过程中的作用［18～20］。在0.5%牛血清中培养的原代角膜基质细胞，用IL-1α孵育数天后，细胞开始死亡［21］。TUNEL分析进行DNA序列分析和扫描电镜检查这些细胞的形态与凋亡一致。同时发现，当鼠IL-1α被微注射入鼠角膜时，不仅能引起注射部位周围基质细胞的凋亡，而且对周围角膜基质细胞呈现负面化学反应［19］。IL-1α会通过诱导这些细胞产生的配基mRNA和蛋白，间接地影响角膜基质细胞而引起细胞凋亡［22］。国外对于以上因素在活体兔和鼠上皮伤口反应时对角膜基质细胞的凋亡方面的作用正在研究中［21］。
伤口上皮细胞释放IL-1，作用于角膜成纤维细胞，其中包括影响金属蛋白酶的表达。角膜受伤后，组织重塑需要胶原酶［23～25］。早期关于角膜成纤维细胞IL-1的表达、IL-1的表达以及IL-1在这些细胞的作用的观点［23～25］已经被矫正：未受伤和原代培养的角膜基质细胞不产生IL-1α［11,15,21］，而角膜成纤维细胞受到IL-1的作用后，开始启动反馈环。上皮受损时，基质细胞暴露于细胞因子环境中，同时进入一个自反馈环，这个反馈环具有控制角膜基质细胞的主要功能，包括在组织重塑时产生金属蛋白酶，产生HGF和KGF控制上皮伤口愈合，基质细胞的增殖和凋亡。角膜受损后，激活了IL-1，使其作用于一个特殊的基质细胞，这一作用由细胞因子浓度或其他细胞因子网控制。IL-1α和IL-β是作为角膜受伤后调节反应的主要因素，是在急性角膜伤后启动伤口愈合的主要机制。在慢性以及属于感染性疾病过程中的伤口愈合过程也是同样的。当组织正常形态建立后，IL-1α自控环也将耗损。表现为其他的细胞因子对自控环的控制降低，但此时这些控制的途径和规律仍然存在。
2.2 Fas-Fas配基和其他控制基质细胞凋亡的因素 上皮细胞受损后，通过细胞因子途径，因其基质细胞凋亡的研究引起人们广泛的兴趣。基质细胞的凋亡在单孢病毒感染后［26］、角膜手术后伤口愈合的开始阶段［27,28］以及圆锥角膜等角膜病的发病阶段都可能起作用［28］。早期关于IL-1α对角膜基质细胞死亡的研究表明，机械性损伤后，在上皮下注射IL-1受体拮抗剂并不能抑制基质细胞的凋亡［21］，这促使人们寻找控制这一反应的其他细胞因子系统。1995年Griffith等证明Fas配基在角膜上皮和内皮表达［29］，证明角膜Fas配基通过凋亡作用在免疫细胞上有免疫优势。1996年Wilson等也证明Fas配基和Fas受体在角膜表达，配基的活动引起角膜成纤维细胞的凋亡［29］。而Fas配基在角膜3种细胞中也有表达，说明Fas-Fas配基系统在调控角膜细胞自身凋亡方面也有作用［9］。
Fas和Fas配基系统都可以转化为跨膜蛋白，角膜上皮受伤后形成可溶性Fas配基，所以可以直接参与上皮和基质的相互作用［21,23］。上皮损伤后，可能通过两种机制作用引起基质细胞凋亡［22］；（1）上皮释放可溶性Fas配基，进入基质细胞，可溶性Fas配基和Fas结合，结合点位于角膜基质细胞表面，从而引起细胞凋亡；（2）受伤的上皮通过释放IL-1（IL-1α和IL-β），IL-1在基质细胞表面与IL-1受体结合，促进角膜基质细胞Fas配基的产生，引起基质细胞的凋亡。
Mohan等［23］学者研究，在离体情况下，Fas在角膜上皮和内皮的活动可以引起其他细胞的凋亡。控制系统应该是调控角膜各种未激活的配基，通过适当的信号，角膜的各种细胞凋亡。每一种信号通过配基或是细胞因子系统的作用控制凋亡，使之在角膜病的病理生理过程中发挥重要作用，加速上皮、基质或内皮的凋亡。
此外，可能有其他细胞因子系统控制角膜成纤维细胞的凋亡。TNF-α和TGF-β家族的骨形成蛋白（bone morphogenic protein） BMP2和BMP4在一定的条件下能引发角膜成纤维细胞的凋亡［20］。这些研究表明，控制角膜凋亡的系统是相当复杂的。基质细胞的其他功能如上皮受伤后基质细胞凋亡，引起细胞增殖和化学趋化作用的改变影响到前薄基质的重塑，可能也是有上皮产生的细胞因子调控的。目前还在研究在创伤愈合反应中通过上皮影响基质的其他细胞因子系统。
3 细胞外基质在伤口愈合角膜基质上皮中的作用
3.1 细胞外基质的作用 细胞外基质的组成：纤维蛋白（胶原、纤连蛋白、层连蛋白）和黏多糖（硫酸软骨素、硫酸角质素）。基底膜的细胞外主要大分子物质是Ⅳ型胶原和层连蛋白［30］。
角膜上皮细胞在控制培养基的条件后，通过角膜基质细胞刺激胶原收缩［29］。生长因子和细胞因子通过细胞刺激胶原收缩，如TGF-β［31］，IL-1［32］，血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF），EGF［33］，b-FGF［33］。来源于上皮的收缩因子酸性富含半胱氨酸的分泌蛋白（secreted protein that is acid and rich in cystein，SPARC）是角膜细胞外基质蛋白质之一［34］。细胞表面的整合素和金属蛋白酶-2也与细胞作用的胶原收缩有关［31～37］。SPARC通过角膜基质细胞影响胶原的收缩。酶联免疫反应分析出含人SPARC的PDGF（0.01ng/μg）。PDGF在低于1ng/ml时并不能影响胶原的收缩［31］。Iruela-Aspe等发现加入外源性的SPARC后，鼠成纤维细胞通过Ⅰ型胶原的缺失加强了胶原的收缩［38］。
细胞外基质对细胞的发育、迁移、增殖、塑形以及细胞代谢功能等均有影响。另外，对于细胞的结构起到稳定的支架作用。基质分子在发育过程中，不停地重新塑形、降解和重新合成。在伤口愈合过程中也同样存在细胞外基质成分的降解和重新合成。细胞外基质成分的降解和合成的平衡规律对于正常的胚胎和生长以及正常结构组织的修复和保持形状方面是很重要的［39］。
3.2 细胞外基质蛋白受到整合素的控制 细胞外基质蛋白对细胞功能的影响在很大程度上受到整合素的控制，整合素几乎在所有的细胞中都存在［40］。整合素含有两种跨膜成分α-和β亚基，细胞外基质的部分主管与ECM蛋白连接，细胞内的部分主管与细胞骨架相互作用，细胞骨架以肌动蛋白为基础。越来越多的证据表明，整合素受体能够把细胞外基质的生物学信号传递到细胞内，从而控制细胞的活动，蛋白激酶C的活动增加促使α5β1整合素控制的细胞扩散到纤连蛋白［41］。整合素可作为层连蛋白受体（α3β1，α6β1），Vitronectin受体（αvβ1），胶原受体（α2β1，α3β1），纤连蛋白受体（α4β1，α5β1，αvβ1，αvβ3）。细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的相互作用的整合素对于早期的眼胚胎形态发生上是很重要的［42］。影响整合素-细胞外基质相互作用的探针（抗整合素抗体和RGD三肽）控制了正常眼的形态发育。Stepp等学者研究了角膜上皮细胞整合素的合成，在细胞表面的表达和定位［43］。角膜上皮的不同整合素亚基定位于细胞间连接的基底膜层和基底细胞（α2、α3、αv、β1、β5），以及细胞和基底层相互作用的基底细胞的基底层（α5、α6、β4）。位于角膜上皮的几乎相当于β1亚基一半的是α2β1；剩下的大部分是α3β1、αβ1、α5β1、α6β1。α5β1在数量上很少。α6β4整合素是半桥粒的成分。角膜上皮迁移至伤口时，整合素的分布和产物除了迁移边缘的细胞外其他是不变的。在细胞-细胞间的相互作用时，作为静止的角膜上皮半桥粒的成分，整合素在角膜上皮细胞的迁移过程中的快速募集反应是有作用的。Trinkaus-Randall等学者使用共聚焦激光扫描显微镜找到了与年龄相关的α6和β4整合素的定位［43］。与年龄相关的主要区别是沿着基底面和基底上皮细胞的α6和β4亚基连续性的破坏。整合素的作用是上皮和基底膜的连接。他们参与了角膜上皮细胞的塑形，与桥粒一起体现了细胞和细胞间连接分子的作用［43］。1993年Masur等学者从培养的和非培养的角膜基质细胞表面分离出整合素。α1β1、α3β1和αv整合素成分在角膜基质的功能是黏附在基质、层连蛋白和亲玻蛋白上。培养的角膜基质细胞整合素结构发生变化。典型的纤连蛋白受体α5β1与黏附在纤连蛋白上的其他的整合素受体一起表达。
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(编辑：唐 城)
*基金项目： 本文受军队青年十五课题资助（课题编号:01Q060）
作者单位： 100853 北京，解放军总医院眼科