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【关键词】 中枢胰岛素；中枢胰岛素受体；生物学效应
众所周知，胰岛素能促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，加速糖元的合成，使血糖下降;同时还促进脂肪和蛋白质的合成，是促进机体合成代谢，维持血糖浓度稳态的主要激素。胰岛素与生长激素共同作用，能发挥明显的协同效应，对机体的生长发育有促进作用。另外，胰岛素还有促分裂和舒血管的作用。早期的研究认为，外周血液循环中的胰岛素难以通过血脑屏障，因此无中枢性作用。而脑组织对胰岛素也是不敏感的。近年来，随着生物化学技术的不断进步，大量实验依据证实以上观点是不正确的，胰岛素及其受体在中枢神经系统中广泛存在并介导脑中许多生物效应。临床资料也表明，胰岛素信号转导的改变与一些神经退行性疾病有关联。
1 胰岛素及其受体在中枢神经系统中的作用
1.1 对神经元的影响 新生家兔脑中胰岛素含量比成年家兔高3~4倍。幼年大鼠脑中胰岛素与其受体的结合力较成年大鼠高得多，而且随着神经系统的成熟，脑内胰岛素及其受体的含量逐渐下降，提示胰岛素及其受体对神经系统的生长发育起重要作用［1］。很多资料证实，胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)确有控制神经元的形成、维持其存活和促进轴突出芽的作用［2］。在无血清培养基中培养的人体神经胚瘤细胞，通过胰岛素或IGFⅡ的调节，神经生长因子(NGF)表现出与受体的高亲和性，以及较强的神经轴突出芽反应。在同样的培养基上，胰岛素、IGF和NGF能够促进成年大鼠感觉神经元的再生，联合应用胰岛素和NGF，具有进一步增强再生能力的作用［3］。Femyhougy等［4］研究表明，胰岛素是一种促有丝分裂肽，不仅能刺激培养的神经细胞和神经胶细胞的酶活性及核酸和蛋白质的合成，而且能促进小鼠胚胎的脑细胞培养物的神经元再生，还可促进神经元突触的分化和成熟。Zhu等［5］还报道，胰岛素对脑缺血引起的基底前脑神经元的丢失具有保护作用。徐杰等进一步证实胰岛素能促进幼年大鼠基底前脑胆碱能神经元树突的增生。Ekstrom发现［6］，使用链脲佐菌素(STZ)诱导大鼠胰岛素缺乏，受损伤的坐骨神经再生速度低于对照组，给胰岛素缺乏组动物补充适量的胰岛素6 d后，坐骨神经再生长度超过了未用胰岛素治疗的胰岛素缺乏组。2003年，Song的研究表明，在果蝇的整个视觉系统生长发育的过程中，胰岛素受体对神经轴突的生长起指导作用，其对于光感受细胞的神经轴突找到从视网膜到大脑的路径是必须的。果蝇的胰岛素受体信号系统主要是通过DinR和Dock蛋白的相互作用来调节其光感受细胞的神经轴突的靶目标，这种相互作用要求果蝇胰岛素受体有激酶活性及含有SH2结合位点的C末端，在果蝇视觉系统中胰岛素受体可作为Dock蛋白上游的一个指导性受体［7］。综上所述，胰岛素、IGF可以直接或间接的作用于神经元的生长、发育和再生，成为维持神经元存活非常重要的要素，其作用机制可能是：①胰岛素与IGF在分子结构上有很大的重叠性，胰岛素可以直接与IGF受体结合，发挥促进神经细胞分化和增殖的作用［5］。②胰岛素可以增加NGF的敏感性，提高胆碱乙酰转移酶(ChAT)的表达和活性，促进存活细胞的轴突出芽，发挥胰岛素神经调节因子作用［8］。③胰岛素可增加蛋白质的合成，促进神经细胞生长、发育。④胰岛素可通过降低血糖增加脑血流，脑血流的增加主是通过磷脂酰肌醇磷酸水解产生磷脂酸，抑制了血小板聚集所致。除了上述作用外，胰岛素对神经元还有多种影响：胰岛素可使突触膜电位产生超极化，从而影响信息传递；抑制海马锥体细胞和下丘脑神经元放电频率，对神经元电活动有明显的抑制作用。把胰岛素直接注入到麻醉大鼠的下丘脑产生交感抑制现象，降低交感神经活性，使血压下降，心率减慢。
1.2 对脑内糖代谢的影响 葡萄糖是脑细胞的主要能源，依靠附着于血脑屏障的血管内皮细胞上的高浓度的葡萄糖载体(glucose transporter；GLUT)从血浆中转运入脑，在这些内皮细胞上存在着大量的胰岛素受体。越来越多的研究表明，胰岛素是神经系统的重要调节因子，除了调节脑细胞神经传递活动之外，还可调节脑内葡萄糖的利用，促进葡萄糖进入脑细胞［9］。胰岛素与其受体结合能促进葡萄糖进入神经胶质细胞，也能刺激神经元的葡萄糖代谢和糖元的合成，并且可以减少脑细胞内糖储存，从而消除产生乳酸的底物，从根本上纠正细胞内酸中毒［10］。对胰岛素敏感的葡萄糖转运子——GLUT4分布于多个脑区，包括海马、下丘脑，它可能介导胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。脑内海马区能量合成最丰富，脑室内注射STZ以拮抗胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，在顶额叶皮层、内嗅区和海马均可见葡萄糖的利用明显减少，海马区胰岛素受体数目代偿性升高，伴有胆碱酯酶活性降低和乙酰胆碱合成减少，儿茶酚胺降低［11］。结合在海马区的胰岛素能导致海马区对葡萄糖的利用增强，从而增强认知功能。然而，对胰岛素不敏感的葡萄糖转运子(例如GLUT3)在脑内也有较多分布，提示胰岛素对葡萄糖作用的发挥也未必是必需的。
1.3 脑内胰岛素及其受体对学习、记忆的影响 越来越多的证据表明脑内胰岛素及其受体在学习记忆中发挥着重要的作用。研究发现切断胰岛素的产生及其受体的活性，会引起学习和记忆形成障碍，在老年痴呆病人中也发现了反常的胰岛素及其受体的水平与活性。胰岛素及其受体作用的突触基础包括改善神经递质在各种突触前末梢的释放过程，调控突触后兴奋性和抑制性受体(NMDA受体和GABA受体)的活性；在分子水平，胰岛素及其受体通过激活特殊信号途径参与调控学习和记忆，其中有的与长时程记忆的形成有密切关系，并且由许多细胞内分子组成，包括Grbr／SOS、Ras／Raf、MEK／MAP激酶；另一条胰岛素受体途径包括IRS1、P13激酶、蛋白激酶C，与记忆过程也密切相关。另有研究发现在海马和大脑皮层分布的胰岛素及其受体与大脑的识别功能有关系。胰岛素信号系统通过调控兴奋性或抑制性受体的活性在突出重塑中发挥重要的作用。通过触发信号转导导致基因表达的改变是巩固长时程记忆所必需的。多种类型的记忆能力依赖于丝裂原激活的蛋白激酶的活化，胰岛素级联反应的一个分支可以激活蛋白激酶，其中蛋白激酶A和蛋白激酶C对长时程记忆极为重要［12］。
1.4 对摄食和体重的影响 脑内胰岛素在摄食和体重调节中起着重要作用，这一作用最早在狒狒身上发现。将胰岛素微量注入狒狒侧脑室，引起剂量依赖式热卡摄入减少和体重下降［13］。高鑫等人通过向大鼠第三脑室灌注胰岛素、胰岛素类似物，研究其对下丘脑的直接作用，也得到上述同样的结果，并证实胰岛素的中枢作用是通过胰岛素受体、磷脂酰肌醇(phosphatidylinosito1)3激酶(P13K)介导完成的。2004年Gerozissis的研究表明，过度或少量的摄食、不均衡的单一膳食、特殊的饮食中含有大量的脂肪，都会影响胰岛素转运到脑的总量、脑内胰岛素的释放、胰岛素mRNA表达及中枢潜在的胰岛素信号系统的中断［14］。中枢神经系统中的胰岛素受体在调控能量的动态平衡中也发挥着重要的作用。有研究表明，胰岛素通过其受体在中枢神经系统中发挥作用主要表现为对摄食的餐后抑制提供负反馈。胰岛素抵抗可以改善因代谢综合征所致的食欲过强、高瘦素性肥胖、高甘油三酯血症等疾病。中枢胰岛素抵抗与某种程度的瘦素作用的抵抗密切相关，在体重的调节中胰岛素和瘦素作用产生某些特殊联系。
1.5 其他作用 通过不同的给药途径，胰岛素可显著抑制下丘脑(主要是弓状核)的神经肽Ｙ（ＮＰＹ）的mPNA的表达，减少其含量，说明胰岛素能在下丘脑水平直接抑制NPY活性，而胰岛素缺乏则刺激NPY生成增多［15］。另外，脑内给予胰岛素还可以刺激下丘脑神经元释放促肾上腺皮质激素（ACTH）、β内啡肽、血浆血管加压素（AVP）及垂体释放促黄体生长激素（LH）等。此外，胰岛素能增加突触体摄取谷氨酸、门冬氨酸、脯氨酸和氨基丁酸，增加的量和胰岛素的浓度有关。有人发现大脑胰岛素信号系统和生死之间有重要联系，胰岛素可能在中枢水平调控生殖轴，胰岛素在产生生长激素的神经元或是更高级的神经元表达可以作为生长激素合成和分泌的中介，在下丘脑神经中，与胰岛素高度相关的配体IGF2，能诱导生长激素的释放。胰岛素能减轻脑梗死的损害程度，类胰岛素生长因子Ⅰ对脑缺血和再灌注损伤有保护作用［16］。胰岛素还可调节神经突触活性，调节脉络膜Na+转运和脂肪细胞及纤维母细胞Na+K+ATP酶活性，使神经元去极化。胰岛素可抑制神经胶质细胞对GABA的摄取，提高神经细胞外GABA的含量，从而对抗因兴奋性氨基酸过量释放所产生的兴奋毒性作用［17］。
胰岛素及其受体之所以具有上述生物学效应，与脑内胰岛素及其受体的广泛分布密不可分。
2 中枢胰岛素来源
关于中枢胰岛素，现在认为有两种不同的的来源，一种是血浆中的胰岛素透过血脑屏障进入中枢神经系统，另一种是脑细胞自身可合成胰岛素。
2.1 外周胰岛素跨越血脑屏障入脑 大量资料表明脑内胰岛素来源于血浆。腹腔内注射胰岛素，结果发现胰岛素进入到第三脑室周围的下丘脑。将胰岛素直接注入Wistar大鼠的侧脑室，不仅各脑区胰岛素含量各异，而且在血清中也有１２５Ⅰ胰岛素的放射性，说明胰岛素能通过血脑屏障，从外周进入中枢［１８］。研究表明循环中的胰岛素通过以下机制进入中枢神经系统：①外周血管内皮细胞表面和血脑屏障内皮表面存在胰岛素受体，介导胰岛素跨内皮转运；胰岛素与内皮细胞受体结合后，通过胞饮、胞内降解、基底膜侧胞吐释放完整的胰岛素，完成跨内皮转运。②中枢神经系统某些部位无血脑屏障，胰岛素可以自由进入这些区域。因转运载体在中枢神经系统中分布不均匀，故脑内各区域转运胰岛素的速率也不同；嗅球的转运速率较脑内其他区域快。另有其他因素影响脑内胰岛素的转运速率，例如在细菌感染时，脂多糖可以提高胰岛素的转运，地塞米松可以抑制胰岛素通过血脑屏障的运输，药物所致的糖尿病时的低胰岛素血症可促进脑对胰岛素的摄取等。另外，胰岛素对血脑屏障也起一定的作用，它可以改变血脑屏障中某些酶和载体的功能［１９］。
2.2 胰岛素在中枢神经系统的合成 已有证据表明，某些神经组织可以合成胰岛素或胰岛素相关分子。最直接的证据来自神经细胞的胰岛素信使核糖核酸(mRNA)的发现，应用免疫组化和原位杂交的方法证实新生儿和胚胎大鼠脑神经元胞体、下丘脑室旁核神经元细胞、垂体细胞和培养的兔脑神经细胞中均存在着胰岛素mRNA［２０］。有人利用正常或转基因动物在离体或在体状态下分析了脑神经组织和各种部位表达胰岛素及其生长因子的情况，发现不同部位神经元表达胰岛素及其生长因子水平不一致，其中嗅球、大脑和小脑皮质、海马、脊髓等区神经元表达的能力较强［２１］。Singh曾在鼠脑海马发现胰岛素Ⅱ基因的表达。这些证据说明脑内某些组织可以直接合成胰岛素。但也有人报道应用敏感多聚酶链反应，在成年大鼠脑内并没有发现胰岛素前体的mRNA，提示成年脑中是否有胰岛素的合成还没有定论。
3 中枢胰岛素受体
Harrankova证明了胰岛素受体广泛存在于大鼠中枢神经系统的各个区域，嗅球的胰岛素受体浓度最高，其次是大脑皮质、海马、下丘脑、杏仁核、隔核等，小脑、丘脑含量较少，垂体最少［２２］。另有报道脑内胰岛素受体密度分布依次是嗅球、下丘脑、大脑皮层、海马、杏仁核、小脑，而下丘脑的胰岛素受体主要集中于弓状核、视上核、背内侧核［２３］。在海马区胰岛素受体分布于CA1区、锥体细胞的树突领域和齿状回的分子层。大多数胰岛素受体分布在神经元，极少数分布在海马和胼胝体的星形胶质细胞中。原位杂交证实脑内存在胰岛素受体mRNA，说明中枢能自身合成胰岛素受体。胰岛素受体与标记的胰岛素交联后凝胶电泳发现，大脑胰岛素受体α和β链泳动速率比外周组织胰岛素受体快，说明大脑胰岛素受体的分子量相对较小(糖化部位减少，缺少末端唾液酸残基)；周围神经和大脑毛细血管表达的胰岛素受体与周围受体一致。这两种类型的受体均有酪氨酸激酶活性［１８］。
4 胰岛素与中枢神经系统疾病
4.1 胰岛素与阿尔茨海默病（AD） AD是一种复杂的神经退变性疾病，它的特征是记忆力进行性丧失，认知功能损害，行为人格改变，并且在大脑中伴有特定的病理学形态改变。据报道，AD患者与同龄非痴呆个体相比，其空腹血浆胰岛素水平增高，脑脊液胰岛素水平下降，脑脊液/血浆胰岛素比率下降［２4］。AD患者的主要神经系统病理改变为：神经细胞之间形成大量老年斑（senile plaques,SP)，神经细胞内出现神经原纤维缠结(neurofibrillaryngles,NFTs)，胆碱能神经纤维功能减退。老年斑的主要成分是由淀粉样蛋白前体(APP)裂解成的β淀粉样蛋白(βamyloid peptide，Aβ)；神经原纤维缠结由许多互相缠绕的细丝形成的成对螺旋状结构组成，其主要成分是过度磷酸化tau蛋白。在海马、下丘脑和嗅球等胰岛素受体密集的3个区域出现神经元的典型退行性变［２５］。胰岛素可通过酪氨酸激酶受体(RTPK)/有丝分裂原蛋白激酶K(MAPKK)途经调节βAPP的代谢，加速βAPP/Aβ从高尔基体网络到浆膜的运输过程，呈剂量依赖性的增加胞外Aβ［１４０］ 和Aβ［１４２］含量，减少其胞内蓄积。在中枢，胰岛素降解酶(IDE)可以降解Aβ，从而减少Aβ低聚物的形成。胰岛素缺乏使具有神经营养作用的可溶性APP减少，有神经毒性的Aβ大量增加，从而促进老年斑形成和神经元退变。胰岛素还可抑制糖原合成激酶3β(GSK3β)的活性，而GSK3β具有对tau蛋白、丙酮酸脱氢酶和糖原合成酶进行磷酸化的作用。胰岛素缺乏可使GSK3β活性增强，促进tau蛋白过度磷酸化，影响能量代谢和乙酰胆碱的合成。这些改变将加速AD的病理改变。与同龄健康人相比，AD病人的海马胰岛素受体浓度下降，而抑制正常个体的胰岛素受体，可导致与AD患者一样的胰岛素受体结合位点上调［２６］。
4.2 胰岛素与脑老化 脑老化是神经系统衰老的主要表现，其临床最突出的特点之一是学习、记忆功能的明显降低及反应迟钝。老年脑重量减轻，脑膜增厚，脑回变窄，脑沟变宽，灰质变薄，脑室扩大等形态改变。神经细胞树突退化，细胞内脂褐素增多，导致神经传导速度减慢，记忆力减退，注意力不易集中，反应迟钝，健忘，动作协调性差，操作能力降低。有人比较一天和60周的大鼠前脑皮层和小脑的胰岛素信号途经相关蛋白发现，胰岛素诱导的胰岛素受体、shc蛋白磷酸化及Grb2明显下降，且胰岛素的负调节物SH蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)伴随增龄也有明显下降，提示胰岛素参与脑老化的调节。Hoyer等认为在脑老化的进程中，胰岛素-胰岛素受体信号转导逐渐减弱，引起脑血流/有氧代谢下降，细胞器的功能下调。但这种改变较轻微，一旦持续将长期存在［２７］。增龄造成大血管和微血管的形态学变化，影响了血管的调节和适应能力，出现一系列氧化还原代谢的变化，如糖酵解减弱，乙酰辅酶A减少，乙酰胆碱合成减少，胰岛素信号减弱等。另外，胰岛素还与亨廷顿病(HD)、帕金森病(Parkinson disease)、精神分裂症等疾病有关，具体机制了解甚少。
综上所述，胰岛素及其受体不仅存在于外周组织，也广泛存在于中枢神经系统中，且在神经系统中有着特殊的生物学效应。在调节脑能量代谢，促进神经系统生长发育，调节神经点活动和递质释放，影响摄食和体重等方面起着重要的作用。
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1 滨州医学院生理学教研室 滨州市 256603；
2 贵阳医学院生理学教研室
（收稿日期：20050411）