非心血管药物的致心律失常作用

【关键词】  非心血管药物；心律失常；发病机制

    心血管药物特别是抗心律失常药物的致心律失常作用——加重正在治疗的心律失常或诱发新的心律失常，已是临床熟知的事实，但非心血管药物所致心律失常作用却未引起临床足够的重视。近年来发现一些非心血管药物如大环内酯类抗生素、抗组织胺药、抗精神病药、三环类抗抑郁药、胃肠道促动力药在某些高危患者可能引起QT间期延长，甚至诱发尖端扭转型室速(TdP)。虽然非心血管药物的致心律失常作用发生率甚低，一般＜0.1%［1～4］。但是非心血管药物应用面十分广泛，估计每年全国因服用非心血管药物发生致心律失常作用甚至致死者不在少数。因此，内儿科医生、神经内科、精神病科医生均应提高对此问题的认识。

    1  发病机制

    正常情况下，心肌细胞的外向电流(Ito、Ｉkr、Ｉks)和内向电流(Na＋Ｃa２＋)保持平衡，动作电位时程、形态正常，体表心电图QT间期正常。当Ikr受到药物的影响而发生阻滞，K＋外流减少，并导致Ca２＋内流增多，致使动作电位时程延长，体表心电图QT间期延长，并出现大U波［3，4］。动作电位时程延长，引起早期后除极(EAD)，有一些EADs达到阈值可诱发触发激动。此时位于心内膜和心外膜之间心室肌中层M细胞动作电位时程延长最为明显，因而跨室壁复极离散度(TDR)加大。当触发激动伴有复极离散度加大，可引起折返激动，诱发TdP。ＴdP可呈自限性(非持续性)，也可能持续存在，演变成心室颤动，引起猝死。

    2  促发致心律失常作用的高危因素

    非心血管药物的致心律失常作用发生率甚低，只见于个别具有高危因素患者。现已肯定可能促发致心律失常的高危因素如下［5～7］。

    ２．１  器质性心脏病  Viskin等报道服用非心血管药物发生TdP者42%患有器质性心脏病。器质性心脏病特别伴有充血性心力衰竭、左室显著肥厚者复极电流受阻，服用可能延长QT间期的药物后常引起QT间期延长甚至诱发TdP［4］。

    2．２  基础心电图QTc延长或以往服用药物诱发过TdP者，服用可能引起QT间期延长的药物危险性较大。

    ２．３  电解质紊乱  低钾血症、低镁血症和低钙血症都可增高TdP的发生率，特别是低钾血症可抑制心肌细胞K＋外流，延长动作电位时程及QT间期，可明显增高非心血管药物致心律失常作用发生率。

    2．４  心动过缓  由于窦房阻滞、房室传导阻滞引起的心动过缓，K＋通道受到阻滞，容易促发早期后除极及TdP。

    2.5  肝肾功能损害  严重肝功能损害、肾功能障碍患者，药物的代谢、排泄受到影响，致使血药浓度过高，可增高QT间期延长及TdP发生率。

    2.6  药物的相互作用  药物相互作用是促发非心血管药物致心律失常作用最重要的因素。两种延长QT间期的药物合用，或一种延长QT间期的药物与抑制肝酶(细胞色素P450酶)的药物合用，容易引起QT间期延长和诱发TdP。两种延长QT间期药物合用其不良反应相加，故易引起QT间期延长。一种延长QT间期的药物与抑制肝酶的药物(如大环内酯类抗生素，咪唑类抗霉菌药)合用，后者可抑制前者的代谢，致使血药浓度增高，从而增高QT间期延长的程度及TdP发生率。据报道一组因服用西沙必利诱发TdP的57例患者，其中56%同时服用红霉素或酮康唑，其余病例多服用其他可延长QT间期的药物或并发电解质紊乱。另外，大多数服用特非那定诱发TdP者也同时服用红霉素或酮康唑。

    3  具有致心律失常作用的非心血管药物［8～11］

    现已肯定可能延长QT间期和诱发TdP的非心血管药物有以下几类，另有一些新型药物应用时间还不够长，有无致心律失常作用有待于临床实践的考验。

    3．１  抗微生物药  大环内酯类抗生素红霉素、克拉霉素可引起QT间期延长和诱发TdP，发生率0.1%左右，主要见于高危患者或与其他延长QT间期的药物合用者。第三代喹诺酮类格帕沙星(Grepafloxacin)由于严重的心脏不良反应已退出市场，司帕沙星(Sparfloxacin)已有报道数例器质性心脏病患者服用后诱发室性心律失常，其他临床常用的喹诺酮类TdP发生率不到百万分之一。

    3．２  抗疟药  奎宁、氯喹、卤泛群(Halofatrine)均可能引起QT间期延长，应避免与其他可能引起QT间期延长的药物合用，器质性心脏病、合并电解质紊乱患者慎用或禁用。急性肾功能衰竭可增加抗疟药的毒性，应予严密观察。

    3．３  抗霉菌药  酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗霉菌药均可抑制Ikr，引起QT间期延长及诱发TdP,另外，这些药物还可抑制肝脏细胞色素P450３Ａ４系统同工酶。

    ３．４  抗组织胺药  一些无镇静作用的抗组织胺药如特非那定、阿司咪唑均可抑制Ikr，延长动作电位时程和QT间期。这些药物均可通过肝脏3A4系统同工酶进行代谢，当其与抑制肝酶的药物如酮康唑、红霉素使用，可明显增高其致心律失常作用发生率。

    ３．５  抗精神病药  许多抗精神病药如氯丙嗪、奋乃静、硫利哒嗪、三氟拉嗪等均可引起QT间期延长和诱发TdP，其中以硫利哒嗪最为严重。低钾血症患者即使服用治疗剂量硫利哒嗪也可能诱发TdP。服用硫利哒嗪一定要严格掌握剂量，纠正电解质紊乱，避免与其他可起QT间期延长的药物合用。

    3．６  三环类抗抑郁药  三环类抗抑郁药的致心律失常作用是不同的，有一些药物如阿米替林、多塞平、氯米帕明、丙米嗪、地昔帕明可引起QT间期延长，可能产生致心律失常作用；另有一些药物如Dothiepin不引起QT间期延长，可能无致心律失常作用。曾有报道儿童服用三环类抗抑郁药发生猝死。高危患者(器质性心脏病、电解质紊乱、心动过缓)应避免服用三环／四环类抗抑郁药，抗抑郁药应避免与抗精神病药、其他可延长QT间期药物合用。

    ３．７  胃肠道促动力药  西沙必利(普瑞博思)可抑制Ikr，引起QT间期延长及诱发室性心律失常，全球已有数百例服用西沙必利致死的报道，在美国及英国该药已停止使用［３］。

    4  致心律失常作用的预防

    ４．１  具有上述高危因素的患者应避免服用可能延长QT间期和诱发TdP的药物，必须服用时应尽量纠正存在的高危因素如将血钾、血镁调整至正常高限，提高心率等。服用前描记心电图，注意QTc有无延长，T波有无变形，U波有无增大等。服药过程中应进行心电图监测，若出现头晕、黑月蒙晕厥时应及时描记心电图。如QTc＞0.50 s或比基础值延长0.06 s以上，出现T波变形、U波增大等，应及时停药并进行心电临护，准备好急救药品。

    4．２  用药前应测定肝肾功能，如有肝肾功能不全，应严格掌握药物剂量，缓慢增加剂量，及时进行血药浓度监测。

    4．３  注意药物之间的相互作用。两种可能延长QT间期的药物应避免合用，延长QT间期的药物避免与抑制肝酶的药物合用。服用可能延长QT间期非心血管药物时应避免同时服用可延长QT间期的抗心律失常药物，如同时服用排钾利尿剂必须注意补钾、补镁。

    4．４  由于某些药物可能存在类作用(Class effect)，服用某些可能引起QT间期延长的同类药物时，应进行严密观察和心电图监测，警惕可能发生致心律失常作用。

    5  致心律失常作用的治疗［12～16］

    ５．１  停用延长QT间期药物和一切可疑药物。

    ５．２  静注硫酸镁２g(稀释成10%溶液注射5～１０ min)，必要时5～１０ min后重复1～２次，然后用3～１０ mg/min持续静滴。如血钾偏低，可静滴氯化钾，使其达到正常高限(4．５ mmol/L)。

    ５．３  如硫酸镁无效，可静注利多卡因１～１.5 g/kg，然后用1～４ mg/min持续静滴，同时用0.75 mg/kg，静注，每5 min 1次，共3次。

    ５．４  如硫酸镁＋利多卡因无效，可采用临时心脏起搏，维持心率100～１２０次／min，也可采用异丙肾上腺素1～４ μg/min维持心率。

    ５．５  如出现心室颤动，立即进行电复律。

    ５．６  心室快速起搏后仍反复出现TdP及其他类型室性心律失常，可静注β受体阻滞剂如美托洛尔5 mg(静注5 min)，必要时可重复使用。

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作者单位：滨州医学院附属医院 滨州市 256603